腎臓のカルシウム感知受容体の生理学と病態生理学

細胞外カルシウムセンシング受容体（CASR）は、副甲状腺ホルモンの循環レベルを調節することにより、生理学的血清イオン化カルシウム（Ca2+）濃度の維持に大きな役割を果たします。1993年にブラウンらによって分子的に特定されました。スティーブン・ヘバート博士の研究室では、表現のクローン戦略を持っています。その後の研究により、CASRは腎臓で高度に発現されていることが実証されており、腎臓液および/または間質性プラズマに由来する信号を統合できることが実証されています。CASR遺伝子の遺伝的および後天性変異、活性化および不活性化自己抗体、およびCASRの遺伝的多型の存在を解明する追加の研究は、ミネラルイオン代謝におけるCASRの役割の理解を大幅に高めました。CASRのアロステリックモジュレーターは、臨床使用に利用できるようになったクラスの最初の薬物であり、進行した腎不全に続発する高副甲状腺機能亢進症の治療が示されています。さらに、前臨床および臨床研究は、原発性およびリチウム誘発性副甲状腺機能亢進症や腎移植後に発生するような、さまざまな形態の高カルシウム血症の副甲状腺機能亢進症でそのような化合物を使用する可能性を示唆しています。このレビューでは、腎臓の生理学と病態生理学におけるCASRの役割、およびCASRベースの治療薬を利用した現在および内部治療に取り組んでいます。

The extracellular calcium-sensing receptor (CaSR) plays a major role in the maintenance of a physiological serum ionized calcium (Ca2+) concentration by regulating the circulating levels of parathyroid hormone. It was molecularly identified in 1993 by Brown et al. in the laboratory of Dr. Steven Hebert with an expression cloning strategy. Subsequent studies have demonstrated that the CaSR is highly expressed in the kidney, where it is capable of integrating signals deriving from the tubular fluid and/or the interstitial plasma. Additional studies elucidating inherited and acquired mutations in the CaSR gene, the existence of activating and inactivating autoantibodies, and genetic polymorphisms of the CaSR have greatly enhanced our understanding of the role of the CaSR in mineral ion metabolism. Allosteric modulators of the CaSR are the first drugs in their class to become available for clinical use and have been shown to treat successfully hyperparathyroidism secondary to advanced renal failure. In addition, preclinical and clinical studies suggest the possibility of using such compounds in various forms of hypercalcemic hyperparathyroidism, such as primary and lithium-induced hyperparathyroidism and that occurring after renal transplantation. This review addresses the role of the CaSR in kidney physiology and pathophysiology as well as current and in-the-pipeline treatments utilizing CaSR-based therapeutics.