逆ウォーバーグ効果：癌関連線維芽細胞と腫瘍間質における好気性解糖

ここでは、腫瘍代謝におけるウォーバーグ効果を理解するための新しいモデルを提案します。私たちの仮説は、上皮がん細胞が隣接する間質線維芽細胞におけるウォーバーグ効果（好気性解糖）を誘導するということです。これらの癌関連の線維芽細胞は、筋線炎芽細胞分化を受け、乳酸とピルビン酸（好気性解糖に起因するエネルギー代謝産物）を分泌します。上皮がん細胞は、これらのエネルギー豊富な代謝物を取り上げてミトコンドリアTCAサイクルで使用し、それにより効率的なエネルギー生産（酸化リン酸化によるATP生成）を促進し、より高い増殖能力をもたらします。腫瘍形成のこの代替モデルでは、上皮がん細胞は正常間質に創傷治癒間質に変換するように指示し、腫瘍の成長と血管新生を促進するために必要なエネルギーが豊富な微小環境を提供します。本質的に、線維芽細胞腫瘍間質は、宿主寄生虫の関係の一種で、上皮がん細胞に直接餌を与えます。この新しいアイデアを「リバースウォーバーグ効果」と呼びました。このシナリオでは、上皮腫瘍細胞は正常間質を「破損」し、エネルギーが豊富な代謝物の生産のための工場に変えます。この代替モデルは、腫瘍が好気性解糖に向けた代謝シフトを示しているというワーバーグの当初の観察と依然として一致しています。この考えを支持して、癌関連線維芽細胞の新しいモデル（カベオリン-1（CAV-1）欠損間質細胞）の偏りのないプロテオーム解析と転写プロファイリングは、（1）筋線維芽細胞マーカーと（2の両方のアップレギュレーションを示しています。）正常酸素条件下での解糖酵素。間質CAV-1を欠くヒト乳がん組織の線維芽細胞間質におけるこれらのタンパク質の発現を検証しました。重要なことに、ヒト乳がんにおける間質CAV-1の喪失は、腫瘍の再発、転移、および臨床転帰不良に関連しています。したがって、間質CAV-1の欠如は、強力な予測値を説明する「逆ウォーバーグ効果」のバイオマーカーである可能性があります。

Here, we propose a new model for understanding the Warburg effect in tumor metabolism. Our hypothesis is that epithelial cancer cells induce the Warburg effect (aerobic glycolysis) in neighboring stromal fibroblasts. These cancer-associated fibroblasts, then undergo myo-fibroblastic differentiation, and secrete lactate and pyruvate (energy metabolites resulting from aerobic glycolysis). Epithelial cancer cells could then take up these energy-rich metabolites and use them in the mitochondrial TCA cycle, thereby promoting efficient energy production (ATP generation via oxidative phosphorylation), resulting in a higher proliferative capacity. In this alternative model of tumorigenesis, the epithelial cancer cells instruct the normal stroma to transform into a wound-healing stroma, providing the necessary energy-rich micro-environment for facilitating tumor growth and angiogenesis. In essence, the fibroblastic tumor stroma would directly feed the epithelial cancer cells, in a type of host-parasite relationship. We have termed this new idea the "Reverse Warburg Effect." In this scenario, the epithelial tumor cells "corrupt" the normal stroma, turning it into a factory for the production of energy-rich metabolites. This alternative model is still consistent with Warburg's original observation that tumors show a metabolic shift towards aerobic glycolysis. In support of this idea, unbiased proteomic analysis and transcriptional profiling of a new model of cancer-associated fibroblasts (caveolin-1 (Cav-1) deficient stromal cells), shows the upregulation of both (1) myo-fibroblast markers and (2) glycolytic enzymes, under normoxic conditions. We validated the expression of these proteins in the fibroblastic stroma of human breast cancer tissues that lack stromal Cav-1. Importantly, a loss of stromal Cav-1 in human breast cancers is associated with tumor recurrence, metastasis, and poor clinical outcome. Thus, an absence of stromal Cav-1 may be a biomarker for the "Reverse Warburg Effect," explaining its powerful predictive value.