ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼL1は、ERK活性化を抑制することにより、TNFALPHAを介した血管平滑筋細胞の増殖を負に調節します

脱ユビキチン化酵素（DUB）は、増殖、アポトーシス、分化、炎症などの多数のプロセスの重要な調節因子であると思われます。最近、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼL1（UCH-L1）のダブが、血管系の炎症反応を抑制することにより血管病変の形成を阻害することを実証しました。ただし、正確な根本的なメカニズムはまだ定義されていません。ここで、UCH-L1の転写後のアップレギュレーションは、細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）の腫瘍壊死因子アルファ（TNFALPHA）を介した活性化および血管平滑筋細胞（VSMC）の増殖に対する負のフィードバックを提供することを報告します。ラット成体VSMCでは、UCH-L1のアデノウイルス過剰発現は、ERKおよびDNA合成のTNFALPHA誘発性活性化を阻害しました。対照的に、UCH-L1の過剰発現は、ERKを含む成長刺激カスケードの血小板由来成長因子（PDGF）誘導VSMC増殖と活性化に影響しませんでした。TNFALPHAは、UCH-L1 mRNAの発現と安定性をほとんど変えませんでした。ただし、UCH-L1翻訳を増加させることにより、UCH-L1タンパク質の発現を上方制御しました。これらの結果は、UCH-L1が血管炎症を抑制する新しいメカニズムを明らかにします。

Deubiquitinating enzymes (DUBs) appear to be critical regulators of a multitude of processes such as proliferation, apoptosis, differentiation, and inflammation. We have recently demonstrated that a DUB of ubiquitin carboxyl terminal hydrolase L1 (UCH-L1) inhibits vascular lesion formation via suppressing inflammatory responses in vasculature. However, the precise underlying mechanism remains to be defined. Herein, we report that a posttranscriptional up-regulation of UCH-L1 provides a negative feedback to tumor necrosis factor alpha (TNFalpha)-mediated activation of extracellular signal-regulated kinases (ERK) and proliferation in vascular smooth muscle cells (VSMCs). In rat adult VSMCs, adenoviral over-expression of UCH-L1 inhibited TNFalpha-induced activation of ERK and DNA synthesis. In contrast, over-expression of UCH-L1 did not affect platelet derived growth factor (PDGF)-induced VSMC proliferation and activation of growth stimulating cascades including ERK. TNFalpha hardly altered UCH-L1 mRNA expression and stability; however, up-regulated UCH-L1 protein expression via increasing UCH-L1 translation. These results uncover a novel mechanism by which UCH-L1 suppresses vascular inflammation.