Toll様受容体4シグナル伝達は腫瘍の成長を促進します

慢性炎症は、腫瘍の進行の潜在的な危険因子です。慢性炎症と腫瘍の成長を結びつける分子メカニズムは、とらえどころのないことが証明されています。ここでは、腫瘍の成長を促進する際の腫瘍関連マクロファージ（TAM）におけるToll様受容体4（TLR4）の新しい役割について説明します。TAMは腫瘍の微小環境を改造し、腫瘍の成長を促進することができます。TLR4シグナル伝達を欠くマウスの使用により、TLR4シグナル伝達は腫瘍の成長に影響し、TLR4シグナル伝達がTAMSの核因子カッパB（NF-Kappab）の重要な上流活性化因子であることを示します。TLR4欠損TAMは、炎症誘発性サイトカインも血管新生因子も生成せず、腫瘍細胞でNF-Kappab活性を活性化しません。さらに、マクロファージ/腫瘍細胞共培養システムと、機能性TLR4マクロファージを伴うマクロファージの養子移入を使用して、TLR4欠損マウスを持つ腫瘍を持つマクロファージを使用して、腫瘍細胞におけるNF-Kappab活性の誘発と腫瘍の成長の促進におけるTLR4シグナル伝達の重要な役割を実証します。抗体中和実験により、TAMはTLR4を介して腫瘍細胞に由来する熱ショックタンパク質によって刺激され、成長因子の産生につながることが明らかになり、NF-Kappabシグナル経路を介して腫瘍の成長を促進する可能性があります。したがって、このシグナル伝達カスケードは、がんの治療標的を表している可能性があります。

Chronic inflammation is a potential risk factor for tumor progression. The molecular mechanisms linking chronic inflammation and tumor growth have proven elusive. Herein, we describe a new role for Toll-like receptor 4 (TLR4) in tumor-associated macrophages (TAMs) in promoting tumor growth. TAMs can remodel tumor microenvironment and promote tumor growth. With the use of mice lacking TLR4 signaling, we show that TLR4 signaling influences tumor growth and that TLR4 signaling is a critical upstream activator of nuclear factor-kappa B (NF-kappaB) in TAMs. TLR4-deficient TAMs produce neither proinflammatory cytokines nor angiogenic factors, and activate no NF-kappaB activity in tumor cells. Furthermore, using macrophage/tumor cell coculture system and adoptive transfer of macrophages with functional TLR4 macrophages to TLR4-deficient mice bearing tumors, we demonstrate an essential role for TLR4 signaling in inducing NF-kappaB activity in tumor cells and enhancing tumor growth. Antibody neutralization experiments reveal that TAMs are stimulated by heat shock proteins derived from tumor cells through TLR4, leading to production of growth factors, which may in turn promote tumor growth via NF-kappaB signal pathway. Therefore, this signaling cascade may represent a therapeutic target in cancer.