動物細胞の増殖における長鎖アシル-CoA シンテターゼの重要な役割の証拠 トリアクシンによる長鎖アシル-CoA シンテターゼの阻害は、ラージ細胞増殖の阻害を引き起こす

トリアクシン A、B、C、および D は、長鎖アシル CoA シンテターゼ (EC 6.2.1.3) の新しい阻害剤であり、酵素に対して異なる阻害能力を持っています (Tomoda, H.、Igarashi, K.、および O Mura, S. (1987) Biochim. Biophys. Acta 921, 595-598)。ラージ細胞の膜画分におけるアシル-CoA シンテターゼ活性も、トリアクシンによって阻害されました。他の供給源からの酵素に対するものと同じ阻害効力の階層、つまりトリアクシンAよりもトリアクシンCが大きく、トリアクシンDよりもはるかに大きく、トリアクシンB以上が観察された。Raji 細胞をトリアシンの存在下で培養すると、細胞増殖は用量依存的に阻害されました。2日目の細胞増殖を50%阻害するのに必要な薬物濃度は、トリアクシンAでは1.8μM、トリアクシンBでは20μMよりもはるかに大きく、トリアクシンCでは1.0μM、そしてトリアクシンDでは15μMよりもはるかに大きく、アシル-CoAシンテターゼ活性に対するものと同様のトリアクシンの阻害効力の階層を示している。動物細胞における長鎖アシル-CoA シンテターゼの役割を理解するために、ラージ細胞の脂質代謝に対するトリアクシンの影響が研究されました。無傷の Raji 細胞を個々のトリアシンの存在下で [14C] オレイン酸とともにインキュベートすると、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、トリアシルグリセロールなどの各脂質画分への [14C] オレイン酸の取り込みが同様の程度に阻害されました。3 つの脂質の各合成における阻害には、トリアクシン A よりもトリアクシン C がはるかに大きく、トリアクシン D よりもはるかに大きく、トリアクシン B よりも大きいという共通の階層が示されており、これはアシル CoA シンテターゼの阻害と同一でした。これらの発見は、アシル-CoA シンテターゼの阻害が脂質合成の阻害とよく相関していることを示しています。総合すると、データは、トリアクシンによるアシル-CoA シンテターゼの阻害が脂質合成の阻害につながり、最終的にはラージ細胞の増殖の阻害につながることを強く示唆しています。

Triacsins A, B, C, and D are new inhibitors of long chain acyl-CoA synthetase (EC 6.2.1.3) and possess different inhibitory potencies against the enzyme (Tomoda, H., Igarashi, K., and Omura, S. (1987) Biochim. Biophys. Acta 921, 595-598). Acyl-CoA synthetase activity in the membrane fraction of Raji cells was also inhibited by triacsins. The same hierarchy of inhibitory potency as that against the enzyme from other sources, triacsin C greater than triacsin A much greater than triacsin D greater than or equal to triacsin B, was observed. When Raji cells were cultivated in the presence of triacsins, cell proliferation was inhibited in a dose-dependent fashion. The drug concentrations required for 50% inhibition of cell growth at day 2 were calculated to be 1.8 microM for triacsin A, much greater than 20 microM for triacsin B, 1.0 microM for triacsin C, and much greater than 15 microM for triacsin D, demonstrating a hierarchy for inhibitory potency of triacsins similar to that against the acyl-CoA synthetase activity. To understand the role of long chain acyl-CoA synthetase in animal cells, the effect of triacsins on the lipid metabolism of Raji cells was studied. When intact Raji cells were incubated with [14C]oleate in the presence of individual triacsins, the incorporation of [14C]oleate into each of the lipid fractions such as phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, and triacylglycerol was inhibited to an analogous extent. A common hierarchy, triacsin C greater than triacsin A much greater than triacsin D greater than triacsin B, was shown for the inhibition in each synthesis of the three lipids, which was identical with that for acyl-CoA synthetase. These findings indicate that the inhibition of acyl-CoA synthetase is well correlated with the inhibition of lipid synthesis. Taken together, the data strongly suggest that the inhibition of acyl-CoA synthetase by triacsins leads to the inhibition of lipid synthesis and eventually to the inhibition of proliferation of Raji cells.