MTORC1活性化S6K1は、スレオニン1135でリクターをリン酸化し、MTORC2シグナル伝達を調節します

ラパマイシン（MTOR）の哺乳類標的は、栄養素と成長因子シグナル伝達に重要な2つの機能的に異なる複合体を形成する保存されたSER/THRキナーゼです。MTOR複合体1（MTORC1）はmRNA翻訳とリボソーム生合成を調節しますが、MTORC2はAktのリン酸化とその後の活性化に重要な役割を果たします。興味深いことに、MTORC1はAKTの活性化を負に調節しますが、MTORC1シグナル伝達がMTORC2を直接標的とするかどうかは不明のままです。ここでは、成長因子がMTORC2の本質的なサブユニットであるRictor（MTORのラパマイシン非感受性コンパニオン）のリン酸化を促進することを示しています。Rictorリン酸化にはMTORC1活性、より具体的にはp70リボソームS6キナーゼ1（S6K1）が必要であることがわかりました。Rictorのいくつかのリン酸化部位を特定し、Thr1135はラパマイシン感受性の方法でin vitroおよびin vivoでS6K1によって直接リン酸化されることを発見しました。Thr1135でのRictorのリン酸化は、MTORC2アセンブリ、キナーゼ活性、または細胞局在化に影響しませんでした。しかし、Rictor T1135A変異体を発現する細胞は、AktのMTORC2依存性のリン酸化が増加していることがわかった。さらに、Akt基質FOXO1/3Aおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ3アルファ/ベータ（GSK3アルファ/ベータ）のリン酸化がこれらの細胞で増加することがわかり、rictorのS6K1を介したリン酸化がMTORC2およびAKTシグナル伝達を阻害することを示しています。一緒に、私たちの結果は、2つのMTOR複合体間の新しい規制リンクを明らかにし、それによりRictorはMTORC1依存性シグナル伝達を統合します。

The mammalian target of rapamycin (mTOR) is a conserved Ser/Thr kinase that forms two functionally distinct complexes important for nutrient and growth factor signaling. While mTOR complex 1 (mTORC1) regulates mRNA translation and ribosome biogenesis, mTORC2 plays an important role in the phosphorylation and subsequent activation of Akt. Interestingly, mTORC1 negatively regulates Akt activation, but whether mTORC1 signaling directly targets mTORC2 remains unknown. Here we show that growth factors promote the phosphorylation of Rictor (rapamycin-insensitive companion of mTOR), an essential subunit of mTORC2. We found that Rictor phosphorylation requires mTORC1 activity and, more specifically, the p70 ribosomal S6 kinase 1 (S6K1). We identified several phosphorylation sites in Rictor and found that Thr1135 is directly phosphorylated by S6K1 in vitro and in vivo, in a rapamycin-sensitive manner. Phosphorylation of Rictor on Thr1135 did not affect mTORC2 assembly, kinase activity, or cellular localization. However, cells expressing a Rictor T1135A mutant were found to have increased mTORC2-dependent phosphorylation of Akt. In addition, phosphorylation of the Akt substrates FoxO1/3a and glycogen synthase kinase 3 alpha/beta (GSK3 alpha/beta) was found to be increased in these cells, indicating that S6K1-mediated phosphorylation of Rictor inhibits mTORC2 and Akt signaling. Together, our results uncover a new regulatory link between the two mTOR complexes, whereby Rictor integrates mTORC1-dependent signaling.