ヒストンH3のリン酸化とアセチル化および早期成長応答による自己調節

目的：転写因子の早期成長応答（EGR）-1は、誘導性転写の制御を通じて重要な血管表現型スイッチとして関与しています。EGR-1プロモーターにおけるEGR-1の自己調節、およびヒストン修飾は、EGR-1コントロールの重要なメカニズムを表していますが、調査されていません。 方法と結果：EGR-1が独自の転写を調節し、これにはヒストンH3リン酸化とアセチル化が含まれることを実証します。EGR-1は、新規CIS作用要素（-211/-203）を介してインターロイキン（IL）1betaにさらされた平滑筋細胞でプロモーターをトランス活性化します。マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ/細胞外調節キナーゼ（MEK/ERK）を阻害するPD98059は、IL-1BETA誘導性キナーゼ1/2およびマイトゲンおよびストレス活性化タンパク質キナーゼ1/2のIL-1BETA誘導性リン酸化を減衰させます。リン酸化およびアセチル化ヒストンH3のレベルを低下させます。ヒストン脱アセチラーゼ阻害は、サイトカインに応答したEGR-1転写を促進します。逆に、マイトジェンおよびストレス活性化プロテインキナーゼ1/2の短い干渉RNA、またはヒストンH3アセチルトランスフェラーゼ阻害剤ガルシノールによるヒストン修飾の抑制は、IL-1BETA誘導性EGR-1転写を阻害します。EGR-1は、アセチルトランスフェラーゼP300と相互作用します。アセチル化H3およびリン酸化H3は、EGR-1のプロモーターで濃縮されています。EGR-1は、IL-1BETAに応答して組織因子とプラスミノーゲン活性化因子阻害剤1のプロモーターで濃縮され、PD98059、ガルシノール、およびマイトジェンおよびストレス活性化プロテインキナーゼ1/2短い干渉RNAによって減衰します。 結論：EGR-1転写のIL-1BETA誘導には、ヒストンH3リン酸化、アセチル化、およびEGR-1による自己調節が含まれます。

OBJECTIVE: The transcription factor early growth response (EGR)-1 has been implicated as a key vascular phenotypic switch through its control of inducible transcription. EGR-1 autoregulation, and histone modification in the EGR-1 promoter, represent key mechanisms in EGR-1 control, but have not been explored. METHODS AND RESULTS: We demonstrate that EGR-1 regulates its own transcription and that this involves histone H3 phosphorylation and acetylation. EGR-1 transactivates its promoter in smooth muscle cells exposed to interleukin (IL) 1beta through a novel cis-acting element (-211/-203). PD98059, which inhibits mitogen-activated protein kinase kinase/extracellular regulated kinase (MEK/ERK) attenuates IL-1beta-inducible phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase 1/2 and mitogen and stress-activated protein kinases 1/2; and reduces levels of phosphorylated and acetylated histone H3. Histone deacetylase inhibition enhances EGR-1 transcription in response to cytokine. Conversely, suppression of histone modification with mitogen and stress-activated protein kinase 1/2 short interfering RNA, or the histone H3 acetyltransferase inhibitor Garcinol, inhibits IL-1beta-inducible EGR-1 transcription. EGR-1 interacts with the acetyltransferase p300. Acetylated H3 and phosphorylated H3 are enriched at the promoter of EGR-1; and EGR-1 is enriched at the promoters of tissue factor and plasminogen activator inhibitor 1 in response to IL-1beta, and attenuated by PD98059, Garcinol, and mitogen and stress-activated protein kinase 1/2 short interfering RNA. CONCLUSIONS: IL-1beta induction of EGR-1 transcription involves histone H3 phosphorylation, acetylation, and autoregulation by EGR-1.