シグマ-1受容体と選択的セロトニン再取り込み阻害剤：それらの関係の臨床的意味

小胞体タンパク質Sigma-1受容体は、脳内のユニークな結合部位を表しており、多くの神経伝達物質システムに強力な影響を及ぼします。いくつかの証拠は、Sigma-1受容体が精神疾患の病態生理学、およびいくつかの選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）の活性メカニズムにおいて役割を果たすことを示唆しています。興味深いことに、一部のSSRIは脳のSigma-1受容体で中程度から高い親和性を持っていると報告しました。その中で、Sigma-1受容体に対する親和性の順序は次のとおりでした：フルボキサミン>セルトラリン>フルオキセチン>シタロプラム "パロキセチン。細胞培養系では、フルボキサミン、しかしセルトラリンまたはパロキセチンではなく、著しく増強された神経伸長要因を実証しました（PC12細胞のNGF）誘発性神経突起の伸長、およびNGF誘発性神経突起の伸長に対するフルボキサミンの効果は、選択的Sigma-1受容体拮抗薬NE-100で治療することにより有意に拮抗されたことをさらに、Phencyclidine（PCP）による誘発性が報告したと報告しました。マウスの認知障害は、フルボキサミンのその後の亜慢性投与により有意に改善されましたが、セルトラリンとパロキセチンの亜慢性投与ではなく、PCP誘導性認知障害に対するフルボキサミンの効果は、NE-100の同時投与によって拮抗されたことを拡大しました。特定のSigma-1受容体リガンド[（11）C] SA4503およびポジトロン放出断層撮影（PET）は、フルボキサミンの経口投与を実証しましたが、nOTパロキセチンは、用量依存的に、健康な人間の脳のSigma-1受容体に結合することができました。これらの発見は、Sigma-1受容体がフルボキサミンの活性メカニズムに関係している可能性があることを示唆しています。この記事では、著者は、フルボキサミンを含むいくつかのSSRIの活性メカニズムにおけるSigma-1受容体の新しい役割について議論したいと考えています。

Endoplasmic protein sigma-1 receptors represent unique binding sites in the brain, and they exert a potent influence on a number of neurotransmitter systems. Several lines of evidence suggest that sigma-1 receptors play roles in the pathophysiology of psychiatric diseases, as well as in the active mechanisms of some selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). Interestingly, we reported that some SSRIs possess moderate to high affinities at sigma-1 receptors in the brain. Among them, the order of affinity for sigma-1 receptors was as follows: fluvoxamine > sertraline > fluoxetine > citalopram " paroxetine. In a cell culture system, we demonstrated that fluvoxamine, but not sertraline or paroxetine, significantly potentiated nerve-growth factor (NGF)-induced neurite outgrowth in PC12 cells, and that the effect of fluvoxamine on NGF-induced neurite outgrowth was significantly antagonized by treatment with the selective sigma-1 receptor antagonist NE-100. Furthermore, we reported that phencyclidine (PCP)-induced cognitive deficits in mice were significantly improved by subsequent subchronic administration of fluvoxamine, but not sertraline and paroxetine, and that the effect of fluvoxamine on PCP-induced cognitive deficits was antagonized by co-administration of NE-100. Moreover, a recent study using the specific sigma-1 receptor ligand [(11)C] SA4503 and positron emission tomography (PET) have demonstrated that an oral administration of fluvoxamine, but not paroxetine, could bind to sigma-1 receptors in the healthy human brain, in a dose-dependent manner. These findings suggest that sigma-1 receptors might be implicated in the active mechanisms of fluvoxamine. In this article, the author would like to discuss the novel role of sigma-1 receptors in the active mechanisms of some SSRIs including fluvoxamine.