ロシグリタゾンは、エンドソームリサイクルの増強を通じて、3T3-L1脂肪細胞の細胞表面GLUT4レベルを増加させます

インスリンは、細胞内貯蔵コンパートメントから脂肪細胞および骨格筋細胞の細胞表面に向かってグルコース輸送体GLUT4の転座を誘導し、細胞がグルコースを吸収できるようにします。2型糖尿病関連のインスリン抵抗性では、このプロセスの効率が低下します。抗糖尿病療法として広く処方されているチアゾリジンジオンは、一般にインスリン感染剤と見なされています。この研究の目的は、脂肪細胞のGLUT4に対するチアゾリジンジオンロシグリタゾン（BRL 49653）の効果を評価することでした。分化中に適用すると、ロシグリタゾンの用量は、脂質滴の形成とともにGLUT4発現を依存して依存しています。興味深いことに、分化中のその存在により、細胞表面GLUT4レベルの増加と成熟脂肪細胞におけるGLUT4転座のインスリン感受性の両方が増加しました。完全に分化した脂肪細胞をロシグリタゾンで処理すると、原形質膜でのGLUT4が増加しました。ロシグリタゾンは、同様にエンドソームトランスフリン受容体の細胞表面レベルに影響を与えましたが、GLUT4の内在化速度を変化させませんでした。細胞表面GLUT4レベルの増強は、24時間のインスリン処理によりインスリン耐性をin vitroでレンダリングし、さらにこれらの細胞では、インスリン誘発GLUT4転座を完全に回復しました。脂肪細胞では、ロシグリタゾンは、エンドソームリサイクルを増加させることにより細胞表面GLUT4レベルを増加させ、インスリン抵抗性にインスリン誘発GLUT4転座を回復すると結論付けています。これらの結果は、2型糖尿病におけるロシグリタゾンのインスリン感作効果に寄与する可能性が高いGLUT4に対する新しい作用モードに関係しています。

Insulin induces a translocation of the glucose transporter GLUT4 from intracellular storage compartments towards the cell surface in adipocytes and skeletal muscle cells, allowing the cells to take up glucose. In type 2 diabetes-associated insulin resistance, the efficiency of this process is reduced. The thiazolidinediones, widely prescribed as anti-diabetic therapy, are generally regarded as insulin-sensitizers. The aim of this study was to evaluate the effect of the thiazolidinedione rosiglitazone (BRL 49653) on GLUT4 in adipocytes. When applied during differentiation, rosiglitazone dose dependently augmented GLUT4 expression along with the formation of lipid droplets. Intriguingly, its presence during differentiation led to increases in both cell surface GLUT4 levels and insulin sensitivity of GLUT4 translocation in mature adipocytes. Treatment of fully differentiated adipocytes with rosiglitazone also led to increases in GLUT4 at the plasma membrane. Rosiglitazone similarly affected cell surface levels of the endosomal transferrin receptor, but did not alter the GLUT4 internalization rate. The augmentation in cell surface GLUT4 levels was maintained in adipocytes that were rendered insulin-resistant in vitro by a 24h insulin treatment and moreover in these cells rosiglitazone also fully restored insulin-induced GLUT4 translocation. We conclude that in adipocytes, rosiglitazone increases cell surface GLUT4 levels by increasing its endosomal recycling and restores insulin-induced GLUT4 translocation in insulin resistance. These results implicate novel modes of action on GLUT4 that are all likely to contribute to the insulin-sensitizing effect of rosiglitazone in type 2 diabetes.