流動層の溶融凝集による持続放出マトリックスペレットの調製：製剤変数の影響と凝集成長のモデリング

流動床装置での融解手順を使用した持続的放出マトリックスペレットの1段階の調製は、微結晶ワックスが親油性バインダーとして、テオフィリン、モデル薬、およびTALCを追加として使用して、実験の2（3）完全な要因設計でテストされました。マトリックス形成剤。3つの影響パラメーターは、（a）バインダー粒子のサイズ、（b）固体粒子のテオフィリンの割合、および（c）製剤中の微結晶ワックスの割合でした。応答変数は、凝集サイズとサイズの分布、溶解時間、凝集器の耐衝撃性、球状、収量、気孔率でした。滑らかで閉じた表面を構成するほぼ球状のペレットを使用した方法で得ることができ、浸漬および階層化メカニズムに典型的な中空のコアを示します。再現性は、すべての応答に関して非常に良好でした。凝集体のサイズは、流動層の溶融状態のペレット形成のコアとして機能するバインダー粒子のサイズに比例します。さらに、凝集体のサイズは、バインダー粒子に関連する固体粒子の体積の影響を受け、より多くの固体粒子がより大きな凝集体につながり、その逆も同様です。溶解時間は非常に広い範囲で異なり、溶融マトリックス物質の微結晶ワックスと非融合マトリックス物質タルクに関連する薬物の量との相互作用から生じます。バインダーの粒子サイズの変化は、マトリックスの構造変化につながりません。溶解時間と多孔度の両方が大幅に変化しません。ペレットの中空のコアのため、凝集器の砕石抵抗は低くなります。ただし、マトリックス内の微結晶ワックスの体積分率が高くなると、大幅に増加します。つまり、マトリックスは機械的に安定しています。凝集した成長を定量的に説明するために理論モデルが確立されており、予測された値と実際の値の間の完全な粒子サイズ分布に非常に適切に準拠していることを示すことができます。低容量バインダーとソリッドの比率は、より多孔質層によって補償されます。このモデルに基づいて、製品特性のメカニズムと影響に関する詳細な理解を得ることができます。また、入力パラメーターとして密度、式、およびバインダー粒子サイズ分布を備えた、新しい式の粒子サイズ分布の先験的推定を実行できます。

The one-step preparation of sustained release matrix pellets, using a melting procedure in a fluidized bed apparatus, was tested in a 2(3) full factorial design of experiments, using microcrystalline wax as lipophilic binder, theophylline as model drug and talc as additional matrix forming agent. The three influence parameters were (A) size of binder particles, (B) fraction of theophylline in solid particles and (C) fraction of microcrystalline wax in formulation. The response variables were agglomerate size and size distribution, dissolution time, agglomerate crush resistance, sphericity, yield and porosity. Nearly spherical pellets comprising a smooth, closed surface could be obtained with the used method, exhibiting the hollow core typical for the immersion and layering mechanism. The reproducibility was very good concerning all responses. The size of agglomerates is proportional to the size of the binder particles, which serve as cores for pellet formation in the molten state in the fluidized bed. Additionally, the agglomerate size is influenced by the volume of the solid particles in relation to the binder particles, with more solid particles leading to larger agglomerates and vice versa. Dissolution times vary in a very wide range, resulting from the interplay between amount of drug in relation to the meltable matrix substance microcrystalline wax and the non-meltable matrix substance talc. The change of binder particle size does not lead to a structural change of the matrix; both dissolution times and porosity are not significantly altered. Agglomerate crush resistance is low due to the hollow core of the pellets. However, it is significantly increased if the volume fraction of microcrystalline wax in the matrix is high, which means that the matrix is mechanically better stabilized. A theoretical model has been established to quantitatively explain agglomerate growth and very good accordance of the full particle size distributions between predicted and actual values could be shown. A low volumetric binder to solids ratio is compensated by a more porous layer. On the basis of this model, in-depth understanding on the mechanism and influence of product properties could be gained; and an a priori estimation of particle size distributions for new formulas can be performed, with densities, formula, and binder particle size distribution as input parameters.