末梢に作用するCB1受容体拮抗薬：肥満制御における中心および末梢CB1受容体の相対的な重要性

目的：末梢カンナビノイド-1（CB1）受容体を標的とする薬物が、中心CB1受容体拮抗薬に匹敵する肥満を改善するかどうかを調査する。 測定：in vitroでの受容体結合アッセイと機能アッセイ。マウスの薬物動態パラメーター、ラットの化合物の脳の取り込みクリアランス、およびマウスのCB1アゴニスト誘発性低体温症の拮抗作用。食事消費、体重の変化、急性および慢性治療後のHF食誘導肥満（HF-DIO）マウスにおける化合物のステロール調節元素結合タンパク質-1（SREBP-1）および血漿/組織濃度の肝臓遺伝子発現。 結果：SR141716A誘導体である化合物-1は、in vitro評価ではSR141716Aよりも10倍強力である末梢CB1受容体選択的拮抗薬です。化合物-1の血漿濃度はSR141716Aのプラズマ濃度の5倍高いが、その効力は、マウスによる正常またはHFダイエットの消費量を減らす際に、SR141716Aの効力よりも10倍低い。脳の取り込みの評価とCB1アゴニスト誘発性低体温への影響を通じて、化合物-1の血液脳関門（BBB）浸透がSR141716Aのそれよりもはるかに低いことが確認されました。HF-dioマウスでは、化合物-1による慢性治療は用量依存性の抗肥満活性を示したが、その脳分布はSR141716Aと比較して非常に低かった。化合物-1の抗肥満活性に対する有効な用量は、30 mg kgをわずかに超えていました（-1）。しかし、化合物-1は、10 mg kg（-1）でさえ肝臓SREBP-1発現の上昇を完全に抑制しました。 結論：これらの結果は、（1）中央のCB1受容体がCB1受容体拮抗薬のアナレ消化反応を媒介することを示唆しており、（2）SREBP-1発現を含む末梢変調は、CB1受容体拮抗薬の抗besity効果における主要なメカニズムではないことを示唆しています。

OBJECTIVE: To investigate whether drugs targeting peripheral cannabinoid-1 (CB1) receptor ameliorate adiposity comparable to central CB1-receptor antagonist or not. MEASUREMENTS: Receptor binding assay and functional assay in vitro. Pharmacokinetic parameters in mice, brain uptake clearance of compounds in rats and antagonism on the CB1-agonist-induced hypothermia in mice. Diet consumption, body weight changes, hepatic gene expression of sterol-regulatory element-binding protein-1 (SREBP-1) and plasma/tissue concentrations of compounds in HF diet-induced obese (HF-DIO) mice after acute and chronic treatment. RESULTS: Compound-1, an SR141716A derivative, is a peripheral CB1-receptor-selective antagonist that is 10 times less potent than SR141716A in in vitro evaluations. Although the plasma concentrations of Compound-1 are five times higher than those of SR141716A, its potency is still 10 times lower than that of SR141716A in reducing the consumption of normal or HF diet by mice. Through evaluations of brain uptake and the effect on CB1-agonist-induced hypothermia, it was verified that the blood-brain barrier (BBB) penetration of Compound-1 is much lower than that of SR141716A. In HF-DIO mice, chronic treatment by Compound-1 showed dose-dependent antiobesity activities, while its brain distribution was very low as compared with that of SR141716A. Compound-1's effective doses for antiobesity activity were just over 30 mg kg(-1). However, Compound-1 completely suppressed the elevated hepatic SREBP-1 expression even at 10 mg kg(-1). CONCLUSION: These results suggest that (1) central CB1 receptors mediate anorectic response of CB1-receptor antagonists and (2) peripheral modulations, including SREBP-1 expression, are not major mechanisms in the antiobesity effects of CB1-receptor antagonists.