環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（PDE）およびペプチドモチーフ

これは、哺乳類に遍在的に分布している多遺伝子酵素のスーパーファミリーである環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（PDE）は、主に細胞内シグナル伝達調節に寄与しています。そのさまざまなアイソザイムは、cAMPおよびCGMP下流受容体の活性化および近くの機能性タンパク質の時空間レベルで特異的に制御します。PDEスーパーファミリーは、代替スプライシングにより100を超えるmRNA産物で表される21の遺伝子で構成される11の遺伝子ファミリー（PDE1-PDE11）で構成されています。その中で、PDE3、PDE4、およびPDE5は治療標的と見なされていたため、バイアグラ（シルデナフィル、強力な選択的PDE5阻害剤）の発達が成功したため、PDEフィールドの知識はアカデミック/製薬コラボレーションの助けを借りて破裂しました。結晶学とドッキングのアプローチを使用した有機薬化学は、PDEの触媒ポケットに検索を集中し、バリアントサブタイプ特異的PDE阻害剤および活性化因子の開発を脇に置いています。このレビューでは、最初に各PDEアイソザイムのさまざまな特性について説明し、特に主にN末端に位置する調節領域に焦点を当てています。その後、PDE活性自体の可能性のあるペプチジック調節、次に高分子複合体にPDEアンカーを調べ、最後にSH3ドメインを含むベータアレスチン、免疫フィリン、タンパク質などのいくつかの重要な細胞内タンパク質との直接的な相互作用をレビューします。全体として、ペプチドアプローチは、各サブファミリーの固有のPDE調節を研究するのに役立つと思われます。さまざまな調節PDEドメインを考慮に入れると、治療目標の活性化因子と同様に、バリアント特異的阻害剤と活性化因子を妊娠するための新しいペプチドを設計することができます。

Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE), that is a multigenic enzyme superfamily ubiquitously distributed in mammalians, mainly contributes to intracellular signaling regulation. Its various isozymes specifically control in a spatio-temporal manner intracellular levels of cAMP and cGMP downstream receptor activation and nearby functional proteins. The PDE superfamily is constituted by 11 gene families (PDE1-PDE11), comprising 21 genes represented by more than 100 mRNA products due to alternative splicing. Among them, PDE3, PDE4 and PDE5 were viewed as therapeutic targets and therefore, due to the successful development of Viagra (sildenafil, potent selective PDE5 inhibitor), the knowledge in PDE field burst out with the help of academic/pharmaceutical collaborations. Organic medicinal chemistry, using crystallographic and docking approaches, has focused its search on the catalytic pocket of PDEs, leaving aside the development of variant subtype specific PDE inhibitors and activators. This review firstly describes the various properties of each PDE isozyme, focusing particularly on their regulatory domains, mainly located in the N-terminus. Thereafter, we review the possible peptidic regulations of PDE activity itself, then the PDE anchoring in macromolecular complexes and finally the direct interaction of PDE with some critical intracellular proteins, such as beta-arrestin, immunophilin and proteins containing SH3-domain. Altogether, it appears that a peptidic approach would be helpful to study the intrinsic PDE regulation of each subfamily, and thereafter the PDE peptidic motifs implicated as well as PDE location in signaling cascades. Taking in account the various regulatory PDE domains could lead to design new peptides to conceive variant specific inhibitors as well as activators in a therapeutical goal.