神経変性疾患におけるTARDBPの変異分析

神経変性疾患は、誤って折り畳まれたタンパク質の凝集体の存在によってしばしば特徴付けられます。TDP-43は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）におけるこれらの凝集体の主要な成分ですが、アルツハイマー病（AD）およびパーキンソン病（PD）でも観察されています。さらに、TDP-43をコードするTARDBP遺伝子の変異は、家族性ALS（FALS）の重要な原因であることがわかっています。1を除くすべての突然変異はエクソン6で発見されています。ALSでのこの観察を確認し、TARDBPがADとPDの病因に役割を果たす可能性があるかどうかを調査するために、376 AD、463 PD（18％ファミールPD）および376 ALS患者で構成される3つのコホートのTARDBP遺伝子のエクソン6の変異をスクリーニングしました。2つの新規突然変異P.N352TおよびP.G384Rを含む、falsの約7％と散発性ALS（SALS）患者の約0.5％で突然変異が見つかりました。対照的に、ADおよびPD患者のコホートにTARDBP変異は見つかりませんでした。これらの結果は、TARDBPの変異がADおよびPDの重要な原因ではないことを示唆しています。

Neurodegenerative diseases are often characterized by the presence of aggregates of misfolded proteins. TDP-43 is a major component of these aggregates in amyotrophic lateral sclerosis (ALS), but has also been observed in Alzheimer's (AD) and Parkinson's Diseases (PD). In addition, mutations in the TARDBP gene, encoding TDP-43, have been found to be a significant cause of familial ALS (FALS). All mutations, except for one, have been found in exon 6. To confirm this observation in ALS and to investigate whether TARDBP may play a role in the pathogenesis of AD and PD, we screened for mutations in exon 6 of the TARDBP gene in three cohorts composed of 376 AD, 463 PD (18% familial PD) and 376 ALS patients (50% FALS). We found mutations in ∼ 7% of FALS and ∼0.5% of sporadic ALS (SALS) patients, including two novel mutations, p.N352T and p.G384R. In contrast, we did not find TARDBP mutations in our cohort of AD and PD patients. These results suggest that mutations in TARDBP are not a significant cause of AD and PD.