補体因子Dの活性化におけるマンノース結合レクチン関連セリンプロテアーゼ-1の本質的な役割

補体システムは、炎症性疾患の病因と宿主防御に関与する、自然免疫の重要な要素です。レクチン補体経路では、マンノース結合レクチン（MBL）およびフィコリンが認識分子として作用し、MBL関連セリンプロテアーゼ（MASP）が重要な酵素です。MASP-2は、レクチン経路の活性化の原因です。他のセリンプロテアーゼ（MASP-1およびMASP-3）の機能は依然としてあいまいです。この研究では、MASP-1およびMASP-3欠損マウスモデル（MASP1/3-/ - ）を生成し、MASP1/3-/ - 血清では代替経路の活性化が観察されていないことがわかりました。質量分析分析により、MASP1/3-/ - マウスの循環補体因子D（DF）は、そのN末端で活性化ペプチドQPRGRを伴うZymogen（Pro-DF）であることが明らかになりました。これらの結果は、MASP1/3 - / - マウスがプロDFをその活性形態に変換できなかったことを示唆していますが、プロDFの活性化ペプチドがその分泌中に除去され、因子Dが活性形式で存在することは一般に受け入れられました。循環。さらに、組換えMASP-1はin vitroでpro-DFを活性型に変換しましたが、MASP-1によるpro-DFの活性化メカニズムはまだ不明です。したがって、MASP-1がレクチンと代替補体経路の両方の必須プロテアーゼであることは明らかです。

The complement system is an essential component of innate immunity, participating in the pathogenesis of inflammatory diseases and in host defense. In the lectin complement pathway, mannose-binding lectin (MBL) and ficolins act as recognition molecules, and MBL-associated serine protease (MASP) is a key enzyme; MASP-2 is responsible for the lectin pathway activation. The function of other serine proteases (MASP-1 and MASP-3) is still obscure. In this study, we generated a MASP-1- and MASP-3-deficient mouse model (Masp1/3-/-) and found that no activation of the alternative pathway was observed in Masp1/3-/- serum. Mass spectrometric analysis revealed that circulating complement factor D (Df) in Masp1/3-/- mice is a zymogen (pro-Df) with the activation peptide QPRGR at its N terminus. These results suggested that Masp1/3-/- mice failed to convert pro-Df to its active form, whereas it was generally accepted that the activation peptide of pro-Df is removed during its secretion and factor D constitutively exists in an active form in the circulation. Furthermore, recombinant MASP-1 converted pro-Df to the active form in vitro, although the activation mechanism of pro-Df by MASP-1 is still unclear. Thus, it is clear that MASP-1 is an essential protease of both the lectin and alternative complement pathways.