東洋集団における一般的なフェニルケトン尿変異の創設者効果

ヒトフェニルアラニンヒドロキシラーゼ[PAH;フェニルアラニン4-モノオキシゲナーゼ;L-フェニルアラニン、テトラヒドロビオプテリン：酸素酸化還元酵素（4-ヒドロキシル化）、EC 1.14.16.1]古典的なフェニルケトン尿症（PKU）の中国患者における遺伝子。遺伝子のエクソン12のコドン413の第2 baseでのG対C遷移は、変異タンパク質のArg413のPro413の置換をもたらします。この突然変異（R413P）は、異種哺乳類細胞で発現すると無視できる酵素活性をもたらし、患者の古典的なPKU表現型と互換性があります。集団遺伝学的研究は、この突然変異が、東洋集団のPAH遺伝子座の主要なハプロタイプである制限フラグメント長多型ハプロタイプ4に密接に関連していることを明らかにしています。中国北部の13.8％と日本のPKU対立遺伝子の27％を占めていますが、中国南部ではまれであり（2.2％）、白人の人口には存在しません。データは、オリエンタルと白人の人種的相違後に突然変異が起こったことを明確に示しており、対立遺伝子が創設者効果によって東洋全体に広がっていることを示唆しています。東アジアの以前のタンパク質多型研究は、「北モンゴロイド」がアジアの設立集団を表しているという仮説をもたらしました。私たちの結果は、PKU変異がモンゴロイド北部で発生し、その後中国人と日本の人口に広がった可能性があるということで、この仮説と互換性があります。

A missense mutation has been identified in the human phenylalanine hydroxylase [PAH; phenylalanine 4-monooxygenase; L-phenylalanine, tetrahydrobiopterin:oxygen oxidoreductase (4-hydroxylating), EC 1.14.16.1] gene in a Chinese patient with classic phenylketonuria (PKU). A G-to-C transition at the second base of codon 413 in exon 12 of the gene results in the substitution of Pro413 for Arg413 in the mutant protein. This mutation (R413P) results in negligible enzymatic activity when expressed in heterologous mammalian cells and is compatible with a classic PKU phenotype in the patient. Population genetic studies reveal that this mutation is tightly linked to restriction fragment length polymorphism haplotype 4, which is the predominant haplotype of the PAH locus in the Oriental population. It accounts for 13.8% of northern Chinese and 27% of Japanese PKU alleles, but it is rare in southern Chinese (2.2%) and is absent in the Caucasian population. The data demonstrate unambiguously that the mutation occurred after racial divergence of Orientals and Caucasians and suggest that the allele has spread throughout the Orient by a founder effect. Previous protein polymorphism studies in eastern Asia have led to the hypothesis that "northern Mongoloids" represented a founding population in Asia. Our results are compatible with this hypothesis in that the PKU mutation might have occurred in northern Mongoloids and subsequently spread to the Chinese and Japanese populations.