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約20年前、さまざまな神経変性障害の包含体にユビキチンの異常な濃縮が報告されました。これまで、この表現型は、アルツハイマー病やパーキンソン病（PD）を含む多くの神経変性障害の診断特徴でした。ユビキチンは細胞から排除しなければならないタンパク質にタグ付けし、それによってプロテアソーム分解のためにそれらを標的とするため、多くの科学者は、これらの神経変性障害でユビキチン - プロテアソーム系（UPS）が不活性化されていると信じていました。この不活性化は、包摂体への付随する凝集とその後の神経死亡を伴うユビキチン化タンパク質の蓄積につながります。この仮説は、常染色体劣性パーキンソニズムの因果遺伝子であるパーキンがユビキチンリガーゼとして機能するという発見によってさらに促進されました。しかし、いくつかのグループによる最近の発見は、ユビキチン化がオートファジーシステムにも関連していることを実証し、パーキンはミトコンドリア膜電位の喪失に続いて機能不全のミトコンドリアのオートファジーを促進しています。これらの新しいトピックは、プロテアソームがPDの神経変性に関与していることを必ずしも意味しません。このレビューでは、PDなどのUPSと神経変性障害の関係に関する現在の証拠と論争について説明し、さらなる明確化を待っているいくつかの科学的矛盾を議論します。
約20年前、さまざまな神経変性障害の包含体にユビキチンの異常な濃縮が報告されました。これまで、この表現型は、アルツハイマー病やパーキンソン病（PD）を含む多くの神経変性障害の診断特徴でした。ユビキチンは細胞から排除しなければならないタンパク質にタグ付けし、それによってプロテアソーム分解のためにそれらを標的とするため、多くの科学者は、これらの神経変性障害でユビキチン - プロテアソーム系（UPS）が不活性化されていると信じていました。この不活性化は、包摂体への付随する凝集とその後の神経死亡を伴うユビキチン化タンパク質の蓄積につながります。この仮説は、常染色体劣性パーキンソニズムの因果遺伝子であるパーキンがユビキチンリガーゼとして機能するという発見によってさらに促進されました。しかし、いくつかのグループによる最近の発見は、ユビキチン化がオートファジーシステムにも関連していることを実証し、パーキンはミトコンドリア膜電位の喪失に続いて機能不全のミトコンドリアのオートファジーを促進しています。これらの新しいトピックは、プロテアソームがPDの神経変性に関与していることを必ずしも意味しません。このレビューでは、PDなどのUPSと神経変性障害の関係に関する現在の証拠と論争について説明し、さらなる明確化を待っているいくつかの科学的矛盾を議論します。
About twenty years ago, an abnormal enrichment of ubiquitin in the inclusion bodies of various neurodegenerative disorders was reported. To date, this phenotype has been a diagnostic feature of many neurodegenerative disorders including Alzheimer's and Parkinson's diseases (PD). Because ubiquitin tags proteins that must be eliminated from cells, thereby targeting them for proteasomal degradation, many scientists believed that the ubiquitin-proteasome system (UPS) was inactivated in these neurodegenerative disorders. This inactivation would lead to an accumulation of ubiquitylated proteins with their concomitant aggregation into inclusion bodies and subsequent neuronal death. This hypothesis was further fuelled by the discovery that parkin, the causal gene of autosomal recessive juvenile Parkinsonism, functions as a ubiquitin ligase. However, recent findings by several groups demonstrated that ubiquitylation is also relevant to the autophagy system, with parkin promoting autophagy of dysfunctional mitochondria following the loss of mitochondrial membrane potential. These novel topics do not necessarily mean that the proteasome is involved in neurodegeneration of PD. In this review, we describe current evidence and controversies regarding the relationship between UPS and neurodegenerative disorders such as PD, and discuss several scientific discrepancies that await further clarification.
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