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移植された骨髄間葉系幹細胞（MSC）の早期死は、固体臓器の細胞療法での使用の大きな限界を表しています。酸化ストレスが細胞死に大きな役割を果たすことはよく知られています。最近、セロトニン分解酵素モノアミンオキシダーゼA（MAO-A）が細胞アポトーシスの原因となる大量の過酸化水素（H2O2）を生成することを示しました。過酸化水素の生成には、細胞への5-HT内在化とMAO-Aによる分解が必要です。本研究では、MAO-AがMSCで発現しているかどうかを調査し、セロトニン依存性MSCアポトーシスにおけるその役割を定義しました。RT-PCR分析とウエスタンブロットは、セロトニン輸送体（SERT）と2つのMAO等酵素AおよびBがMSCで発現することを示しました。[14C]セロトニンまたは[14C]β-フェニルエチルアミンを選択的MAO-AまたはMAO-B基質として使用した酵素アッセイで示されるように、MAO-AはMSCで大部分が優勢です。MAO基質チラミンとのMSCのインキュベーションは、MAO阻害剤パリギーリンによって防止されたH2O2の時間依存性発生をもたらしました。最後に、セロトニンへの細胞の曝露は、パリジラとSERT阻害剤のイミプラミンによって予防されるMSCアポトーシスの増加を促進しました。セロトニンのアポトーシス促進効果は、抗アポトーシス因子Bcl-2の発現の減少に関連していた。結論として、これらの結果は、5-HT分解酵素MAO-AがMSCにおけるH2O2の重要な原因であり、5-HT依存のMSCアポトーシスで主要な役割を果たすことを初めて示しています。
移植された骨髄間葉系幹細胞（MSC）の早期死は、固体臓器の細胞療法での使用の大きな限界を表しています。酸化ストレスが細胞死に大きな役割を果たすことはよく知られています。最近、セロトニン分解酵素モノアミンオキシダーゼA（MAO-A）が細胞アポトーシスの原因となる大量の過酸化水素（H2O2）を生成することを示しました。過酸化水素の生成には、細胞への5-HT内在化とMAO-Aによる分解が必要です。本研究では、MAO-AがMSCで発現しているかどうかを調査し、セロトニン依存性MSCアポトーシスにおけるその役割を定義しました。RT-PCR分析とウエスタンブロットは、セロトニン輸送体（SERT）と2つのMAO等酵素AおよびBがMSCで発現することを示しました。[14C]セロトニンまたは[14C]β-フェニルエチルアミンを選択的MAO-AまたはMAO-B基質として使用した酵素アッセイで示されるように、MAO-AはMSCで大部分が優勢です。MAO基質チラミンとのMSCのインキュベーションは、MAO阻害剤パリギーリンによって防止されたH2O2の時間依存性発生をもたらしました。最後に、セロトニンへの細胞の曝露は、パリジラとSERT阻害剤のイミプラミンによって予防されるMSCアポトーシスの増加を促進しました。セロトニンのアポトーシス促進効果は、抗アポトーシス因子Bcl-2の発現の減少に関連していた。結論として、これらの結果は、5-HT分解酵素MAO-AがMSCにおけるH2O2の重要な原因であり、5-HT依存のMSCアポトーシスで主要な役割を果たすことを初めて示しています。
Early death of grafted bone marrow mesenchymal stem cells (MSCs) represents a major limit to their use in cell therapy of solid organs. It is well known that oxidative stress plays a major role in cell death. We have recently shown that the serotonin-degrading enzyme monoamine oxidase A (MAO-A) generates large amount of hydrogen peroxide (H2O2) responsible for cell apoptosis. Hydrogen peroxide generation requires 5-HT internalization into the cell and its degradation by MAO-A. In the present study, we investigated whether MAO-A is expressed in MSCs and we defined its role in serotonin-dependent MSCs apoptosis. RT-PCR analysis and western blots showed that the serotonin transporter (SERT) and the 2 MAO isoenzymes, A and B, are expressed in MSCs. As shown by enzyme assays using [14C]serotonin or [14C]β-phenylethylamine as selective MAO-A or MAO-B substrates, MAO-A is largely predominant in MSCs. Incubation of MSCs with the MAO substrate tyramine led to a time-dependent generation of H2O2 that was prevented by the MAO inhibitor pargyline. Finally, exposure of the cells to serotonin promoted an increase in MSCs apoptosis prevented by pargyline and the SERT inhibitor imipramine. The pro-apoptotic effect of serotonin was associated to a decrease in the expression of the anti-apoptotic factor Bcl-2. In conclusion, these results show for the first time that the 5-HT-degrading enzyme MAO-A is an important source of H2O2 in MSCs and plays a major role in 5-HT-dependent MSCs apoptosis.
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