癌の遺伝子治療のためのインドール-3-酢酸および5-ブロモインドール-3-酢酸を伴う西洋ワラディッシュペルオキシダーゼのin vivo特性

遺伝子指向の酵素プロドラッグ療法は、標的癌療法の一種であり、酵素を使用して非毒性プロドラッグを腫瘍内の細胞毒素に変換します。西洋ワラディッシュペルオキシダーゼ（HRP）は、インドールプロドラッグインドール-3-酢酸（IAA）とハロゲン化誘導体5-ブロモ-IAA（5BR-IAA）を、in vitroで細胞の殺害を誘導できる毒性剤に変換することができます。この研究は、in vivoでのHRP指向遺伝子治療を特徴づけました。ヒト鼻咽頭扁平上皮癌細胞、FADU、安定してHRPを安定に発現するHRPを、SCIDマウスの異種移植片として成長させました。IAAおよび5BR-IAAの薬物動態分析は満足のいく薬物プロファイルを示し、非毒性投与時の腫瘍組織でミリモル濃度を達成できました。HRP発現腫瘍は、薬物車両コントロールと比較してIAAで治療された場合、適度な成長遅延を示しました。さまざまな薬物スケジューリングまたは薬物車両を使用しても、HRP指向の遺伝子治療と分断された放射線療法を組み合わせて治療反応を改善することはできませんでした。

Gene-directed enzyme prodrug therapy is a form of targeted cancer therapy, in which an enzyme is used to convert a non-toxic prodrug to a cytotoxin within the tumor. Horseradish peroxidase (HRP) is able to convert the indole prodrugs indole-3-acetic acid (IAA) and the halogenated derivative 5-bromo-IAA (5Br-IAA) to toxic agents able to induce cell kill in vitro. This study characterized HRP-directed gene therapy in vivo. Human nasopharyngeal squamous cell carcinoma cells, FaDu, stably expressing HRP were grown as xenografts in SCID mice. Pharmacokinetic analysis of IAA and 5Br-IAA showed satisfactory drug profiles, and millimolar concentrations could be achieved in tumor tissue at non-toxic doses. HRP-expressing tumors showed a modest growth delay when treated with IAA compared with drug-vehicle controls. Treatment response could not be improved using different drug scheduling or drug vehicle, nor by combining HRP-directed gene therapy with fractionated radiotherapy.