ヒトIgG1のFCドメインを含む治療タンパク質の血清半減期の調節における新生児FCRの重要性：モノクローナル抗体とFc融合タンパク質の親和性の比較研究FCRに対するFCRに対する比較研究

新生児FCR（FCRN）は、エンドソームの酸性pHでIgGのFCドメインに結合し、IgGを分解から保護し、それによりIgGの長い血清半減期に寄与します。現在までに、20を超えるMAB製品と5つのFC融合タンパク質製品が、米国、欧州連合、または日本でマーケティング承認の承認を受けています。これらの治療タンパク質の多くは、ヒトIgG1のFCドメインを持っています。ただし、血清の半減期は各タンパク質が異なります。FCドメインを含む治療タンパク質の薬物動態におけるFCRNの役割を解明するために、臨床的に使用されたヒト、ヒト、またはマウスMAB、およびFC融合タンパク質の親和性を、表面プラズモン共鳴分析による組換えヒトFCRNに評価しました。FCRNに対するこれらの治療タンパク質の親和性は、臨床研究から報告された血清半減期と密接に相関していることがわかっており、血清半減期の調節におけるFCRNの重要な役割を示唆しています。FC融合タンパク質の比較的短い血清半減期は、FCRNへの親和性が低いことから生じると考えられていました。しかし、FCRNに高い親和性と短い血清半減期を持ついくつかのmAbの存在は、そのようなABSの血清半減期を決定する上で他の重要な因子の関与を示唆しました。さらに、FC融合タンパク質のFCRNに対する比較的低い親和性の理由をさらに調査し、FC融合タンパク質の受容体ドメインがFCRN結合領域の構造環境に影響を与える可能性を示唆しました。。

The neonatal FcR (FcRn) binds to the Fc domain of IgG at acidic pH in the endosome and protects IgG from degradation, thereby contributing to the long serum half-life of IgG. To date, more than 20 mAb products and 5 Fc-fusion protein products have received marketing authorization approval in the United States, the European Union, or Japan. Many of these therapeutic proteins have the Fc domain of human IgG1; however, the serum half-lives differ in each protein. To elucidate the role of FcRn in the pharmacokinetics of Fc domain-containing therapeutic proteins, we evaluated the affinity of the clinically used human, humanized, chimeric, or mouse mAbs and Fc-fusion proteins to recombinant human FcRn by surface plasmon resonance analysis. The affinities of these therapeutic proteins to FcRn were found to be closely correlated with the serum half-lives reported from clinical studies, suggesting the important role of FcRn in regulating their serum half-lives. The relatively short serum half-life of Fc-fusion proteins was thought to arise from the low affinity to FcRn. The existence of some mAbs having high affinity to FcRn and a short serum half-life, however, suggested the involvement of other critical factor(s) in determining the serum half-life of such Abs. We further investigated the reason for the relatively low affinity of Fc-fusion proteins to FcRn and suggested the possibility that the receptor domain of Fc-fusion protein influences the structural environment of the FcRn binding region but not of the FcgammaRI binding region of the Fc domain.