ゆっくりとした軸索輸送のキネシン-1/HSC70依存性メカニズムと高速軸索輸送との関係

軸索の細胞質タンパク質輸送（「遅い軸索輸送」）は、神経細胞の恒常性に不可欠であり、膜性オルガネラ輸送（「高速軸索輸送」）の同じモーターであるキネシン-1が関与しています。しかし、遅い軸索輸送の分子メカニズムと、遅い軸索輸送と高速軸索輸送の間のキネシン-1の使用の違いの両方はとらえどころのないものです。ここでは、遅い軸索輸送が、キネシン-1モーター複合体とHSC70のキネシン軽鎖のDNAJ様ドメイン間の相互作用に依存し、細胞質タンパク質とキネシン-1の間の足場に依存することを示します。ドメインはテトリックペプチドリピート内にあり、膜性オルガネラに結合し、イカの巨大軸索でのドメインの競合的摂動が細胞質タンパク質輸送を破壊し、膜性オルガネラ輸送を補強し、このドメインがスローオーバーシステムとの関数を持つ可能性があり、ゆっくりとスイッチオーバーシステムとして機能している可能性があることを示しています。HSC70による高速輸送。ドメインの支配的ネガティブ形式を過剰発現するトランスジェニックマウスは、遅延の遅い輸送、迅速な輸送、視神経障害の加速を示しました。これらの発見は、細胞内輸送の調節メカニズムと、神経機能障害におけるその興味深い意味の基礎を提供します。

Cytoplasmic protein transport in axons ('slow axonal transport') is essential for neuronal homeostasis, and involves Kinesin-1, the same motor for membranous organelle transport ('fast axonal transport'). However, both molecular mechanisms of slow axonal transport and difference in usage of Kinesin-1 between slow and fast axonal transport have been elusive. Here, we show that slow axonal transport depends on the interaction between the DnaJ-like domain of the kinesin light chain in the Kinesin-1 motor complex and Hsc70, scaffolding between cytoplasmic proteins and Kinesin-1. The domain is within the tetratricopeptide repeat, which can bind to membranous organelles, and competitive perturbation of the domain in squid giant axons disrupted cytoplasmic protein transport and reinforced membranous organelle transport, indicating that this domain might have a function as a switchover system between slow and fast transport by Hsc70. Transgenic mice overexpressing a dominant-negative form of the domain showed delayed slow transport, accelerated fast transport and optic axonopathy. These findings provide a basis for the regulatory mechanism of intracellular transport and its intriguing implication in neuronal dysfunction.