断食は、マウスのPPARALPHAの活性化を介して、NAD+依存性タンパク質デアセチラーゼであるSIRT1の発現を促進します

カロリー制限（CR）は、さまざまな種の寿命を延ばします。CRは、細胞のNAD（+）/NADH比の増加を誘導し、寿命の変調にリンクされた代謝マスタースイッチと考えられるNAD（+）依存性タンパク質デアセチラーゼであるSIRT1の活性化をもたらします。CRは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）の発現にも影響します。3つのサブタイプ、pparalpha、ppargamma、およびpparbeta/deltaは、複数の臓器で発現しています。それらは、エネルギー代謝、インスリン作用、炎症などのさまざまな生理学的機能を調節し、明らかに寿命と老化の重要な調節因子として作用します。SIRT1は、同僚とドッキングし、脂肪動員を促進することにより、PPARGAMMAを抑制することが報告されています。ただし、SIRT1と他のPPARの間の相関は完全には理解されていません。CRは最初に断食のような応答を誘導します。この研究では、SIRT1とPPARALPHAが断食誘発性アンチエイジング経路でどのように相関するかを調査しました。マウスの24時間の空腹時は、肝臓のSIRT1とPPARALPHAの両方のmRNAとタンパク質発現を増加させ、NAD（+）リンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（NAMPT）活性の増加とともにNAD（+）レベルが増加しました（+）サルベージ経路が増加しました。NAD（+）またはNADHによる低グルコース培地条件でのHEPA1-6細胞の処理により、SIRT1とPPARALPHAの両方のmRNA発現がNAD（+）の添加により増強され、NADHレベルの増加により減少することが示されました。SIRT1拮抗薬とPparalphaアゴニストを使用した細胞実験は、PparalphaがSIRT1から上流に位置する重要な分子であり、断食誘発性アンチエイジング経路におけるSIRT1遺伝子発現の調節に役割を果たしていることを示唆しました。

Calorie restriction (CR) extends lifespans in a wide variety of species. CR induces an increase in the NAD(+)/NADH ratio in cells and results in activation of SIRT1, an NAD(+)-dependent protein deacetylase that is thought to be a metabolic master switch linked to the modulation of lifespans. CR also affects the expression of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs). The three subtypes, PPARalpha, PPARgamma, and PPARbeta/delta, are expressed in multiple organs. They regulate different physiological functions such as energy metabolism, insulin action and inflammation, and apparently act as important regulators of longevity and aging. SIRT1 has been reported to repress the PPARgamma by docking with its co-factors and to promote fat mobilization. However, the correlation between SIRT1 and other PPARs is not fully understood. CR initially induces a fasting-like response. In this study, we investigated how SIRT1 and PPARalpha correlate in the fasting-induced anti-aging pathways. A 24-h fasting in mice increased mRNA and protein expression of both SIRT1 and PPARalpha in the livers, where the NAD(+) levels increased with increasing nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) activity in the NAD(+) salvage pathway. Treatment of Hepa1-6 cells in a low glucose medium conditions with NAD(+) or NADH showed that the mRNA expression of both SIRT1 and PPARalpha can be enhanced by addition of NAD(+), and decreased by increasing NADH levels. The cell experiments using SIRT1 antagonists and a PPARalpha agonist suggested that PPARalpha is a key molecule located upstream from SIRT1, and has a role in regulating SIRT1 gene expression in fasting-induced anti-aging pathways.