トリソミー21ダウン症候群の父方起源について

背景：余分な遊離染色体21を特徴とするダウン症候群（DS）は、先天性奇形と学習障害の最も一般的な遺伝的原因です。余分な染色体21は、症例の90％以上で母親から発生し、発生率は母体の年齢とともに増加し、若い女性には高い再発があることがよく知られています。以前のレポートでは、母体のトリソミー21（T21）卵巣モザイクがDS相続のこれらのパターンの根底にある主要な原因因子を提供する可能性があることを示すデータを提示しました。重要な未解決の質問の1つは、DSの余分な染色体21が父親から存在することはめったにない理由、つまりT21 DSの症例の10％未満である理由に関係しています。ここでは、この親の性差の理由の1つが、卵巣T21モザイシズムと比較して非常に低い胎児精巣であることを示すデータを報告しています。 結果：2つの染色体21特異的プローブを備えた蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）を使用して、4人の男性胎児からの胎児精巣細胞核の染色体21のコピー数を決定しました。14〜19週間。研究した細胞は、関連する細胞タイプの免疫学的仕様が保留されているため、形態のみに基づいて選択されました。少なくとも2000個の細胞をケースごとに分析すると、これら4つの男性胎児のいずれかで精巣T21モザイクの兆候を検出できませんでした（範囲2038-3971、合計11.842）。この結果は、前のレポートで記録されているように、合計12.634細胞を分析する8つの女性胎児で特定した平均0.54％の卵巣T21モザイク（範囲0.20-0.88％）と比較して、非常に統計的に有意です（P <0.001）このジャーナル。 結論：これらの観察に基づいて、胎児生殖線T21モザイクの程度に有意な性差があることを示唆しています。したがって、ほとんどの女性胎児はT21卵巣モザイクであるように見えますが、対照的に、ほとんどの雄の胎児は非常に低いグレードのT21精巣モザイクであるか、非モサイクスである可能性があります。さらに、生殖細胞系T21モザイクのこの性差は、母体よりもはるかに頻繁なT21 DSの父親の起源をはるかに頻繁に説明する可能性があることを提案します。余分な染色体21が父親から発生するDS症例の根底にあるメカニズムは不明のままであり、この点でさらなる研究が必要です。

BACKGROUND: Down syndrome (DS), characterized by an extra free chromosome 21 is the most common genetic cause for congenital malformations and learning disability. It is well known that the extra chromosome 21 originates from the mother in more than 90% of cases, the incidence increases with maternal age and there is a high recurrence in young women. In a previous report we have presented data to indicate that maternal trisomy 21 (T21) ovarian mosaicism might provide the major causative factor underlying these patterns of DS inheritance. One important outstanding question concerns the reason why the extra chromosome 21 in DS rarely originates from the father, i.e. in less than 10% of T21 DS cases. We here report data indicating that one reason for this parental sex difference is a very much lower degree of fetal testicular in comparison to ovarian T21 mosaicism. RESULTS: We used fluorescence in situ hybridisation (FISH) with two chromosome 21-specific probes to determine the copy number of chromosome 21 in fetal testicular cell nuclei from four male fetuses, following termination of pregnancy for a non-medical/social reason at gestational age 14-19 weeks. The cells studied were selected on the basis of their morphology alone, pending immunological specification of the relevant cell types. We could not detect any indication of testicular T21 mosaicism in any of these four male fetuses, when analysing at least 2000 cells per case (range 2038-3971, total 11.842). This result is highly statistically significant (p < 0.001) in comparison to the average of 0.54% ovarian T21 mosaicism (range 0.20-0.88%) that we identified in eight female fetuses analysing a total of 12.634 cells, as documented in a previous report in this journal. CONCLUSION: Based on these observations we suggest that there is a significant sex difference in degrees of fetal germ line T21 mosaicism. Thus, it would appear that most female fetuses are T21 ovarian mosaics, while in sharp contrast most male fetuses may be either very low grade T21 testicular mosaics or they may be non-mosaics. We further propose that this sex difference in germ line T21 mosaicism may explain the much less frequent paternal origin of T21 DS than maternal. The mechanisms underlying the DS cases, where the extra chromosome 21 does originate from the father, remains unknown and further studies in this respect are required.