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目的：HER2増幅は、胃および胃食道接合癌の18％〜27％で発生します。強力なATP競争阻害剤であるラパチニブは、EGFRとHER2の両方を同時に阻害します。上部胃腸癌における彼女の家族生物学の役割を探るために、分子的に特徴付けられたヒト上部消化管癌細胞株および異種移植片のパネルで、ラパチニブ、エルロチニブ、トラスツズマブの効果を評価しました。 実験設計：EGFRおよびHER2タンパク質の発現は、14のヒト上部胃腸癌細胞株のパネルで決定され、HER2状態は蛍光in situハイブリダイゼーションによって評価されました。用量反応曲線を生成して、ラパチニブ、エルロチニブ、トラスツズマブに対する感度を決定しました。HER2増幅細胞では、トラスツズマブとラパチニブの組み合わせを、中央値効果プリンシパルを使用して評価しました。Lapatinib、トラスツズマブ、または組み合わせの有効性は、HER2増幅された異種移植モデルで調べられました。 結果：ラパチニブは、PANER全体で濃度依存性の抗増殖活性を有し、HER2増幅細胞に最大の効果がありました。EGFRタンパク質の発現と、HERを標的とするエージェントのいずれかとの感受性との間に関連性はありませんでした。細胞周期分析により、ラパチニブは敏感な株でのG（1）停止を誘導し、リン酸化Aktとリン酸化ERKがラパチニブにも反応して減少したことが明らかになりました。ラパチニブとトラスツズマブの組み合わせは、<1の併用指数で細胞の成長を阻害するのに非常に相乗的でした。この組み合わせは、AktおよびERKの活性化、G（0）-G（1）細胞周期停止の大幅な減少を引き起こし、アポトーシスの割合の増加を誘発しました。in vivoの研究では、ラパチニブとトラスツズマブの組み合わせがどちらの薬物単独よりも抗腫瘍効果が高いことが示されました。 結論：一緒に、これらのデータは、ラパチニブがHER2増幅された上部胃腸がんの活性があることを示唆しており、HER2増幅疾患患者におけるラパチニブの進行中の臨床調査をサポートしています。
目的：HER2増幅は、胃および胃食道接合癌の18％〜27％で発生します。強力なATP競争阻害剤であるラパチニブは、EGFRとHER2の両方を同時に阻害します。上部胃腸癌における彼女の家族生物学の役割を探るために、分子的に特徴付けられたヒト上部消化管癌細胞株および異種移植片のパネルで、ラパチニブ、エルロチニブ、トラスツズマブの効果を評価しました。 実験設計：EGFRおよびHER2タンパク質の発現は、14のヒト上部胃腸癌細胞株のパネルで決定され、HER2状態は蛍光in situハイブリダイゼーションによって評価されました。用量反応曲線を生成して、ラパチニブ、エルロチニブ、トラスツズマブに対する感度を決定しました。HER2増幅細胞では、トラスツズマブとラパチニブの組み合わせを、中央値効果プリンシパルを使用して評価しました。Lapatinib、トラスツズマブ、または組み合わせの有効性は、HER2増幅された異種移植モデルで調べられました。 結果：ラパチニブは、PANER全体で濃度依存性の抗増殖活性を有し、HER2増幅細胞に最大の効果がありました。EGFRタンパク質の発現と、HERを標的とするエージェントのいずれかとの感受性との間に関連性はありませんでした。細胞周期分析により、ラパチニブは敏感な株でのG（1）停止を誘導し、リン酸化Aktとリン酸化ERKがラパチニブにも反応して減少したことが明らかになりました。ラパチニブとトラスツズマブの組み合わせは、<1の併用指数で細胞の成長を阻害するのに非常に相乗的でした。この組み合わせは、AktおよびERKの活性化、G（0）-G（1）細胞周期停止の大幅な減少を引き起こし、アポトーシスの割合の増加を誘発しました。in vivoの研究では、ラパチニブとトラスツズマブの組み合わせがどちらの薬物単独よりも抗腫瘍効果が高いことが示されました。 結論：一緒に、これらのデータは、ラパチニブがHER2増幅された上部胃腸がんの活性があることを示唆しており、HER2増幅疾患患者におけるラパチニブの進行中の臨床調査をサポートしています。
PURPOSE: HER2 amplification occurs in 18% to 27% of gastric and gastroesophageal junction cancers. Lapatinib, a potent ATP-competitive inhibitor simultaneously inhibits both EGFR and HER2. To explore the role of HER family biology in upper gastrointestinal cancers, we evaluated the effect of lapatinib, erlotinib, and trastuzumab in a panel of molecularly characterized human upper gastrointestinal cancer cell lines and xenografts. EXPERIMENTAL DESIGN: EGFR and HER2 protein expression were determined in a panel of 14 human upper gastrointestinal cancer cell lines and HER2 status was assessed by fluorescent in situ hybridization. Dose-response curves were generated to determine sensitivity to lapatinib, erlotinib, and trastuzumab. In HER2-amplified cells, the combination of trastuzumab and lapatinib was evaluated using the median effects principal. The efficacy of lapatinib, trastuzumab, or the combination was examined in HER2-amplified xenograft models. RESULTS: Lapatinib had concentration-dependent antiproliferative activity across the panel with the greatest effects in HER2-amplified cells. There was no association between EGFR protein expression and sensitivity to any of the HER-targeted agents. Cell cycle analysis revealed that lapatinib induced G(1) arrest in sensitive lines and phosphorylated AKT and phosphorylated ERK were decreased in response to lapatinib as well. The combination of lapatinib and trastuzumab was highly synergistic in inhibiting cell growth with a combination index of <1. The combination also induced greater decreases in AKT and ERK activation, G(0)-G(1) cell cycle arrest, and increased rates of apoptosis. In vivo studies showed that the combination of lapatinib and trastuzumab had greater antitumor efficacy than either drug alone. CONCLUSION: Together, these data suggest that lapatinib has activity in HER2-amplified upper gastrointestinal cancer and supports the ongoing clinical investigation of lapatinib in patients with HER2-amplified disease.
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