Opitz症候群遺伝子のマウスオーソログであるMid1の欠如は、前小脳虫の異常な発達を引き起こします

Opitz G/BBB症候群（OS）は、正中線の発達欠陥を特徴とする遺伝的障害です。MID1遺伝子の機能喪失変異によって引き起こされるOSのX連鎖型の男性患者は、臨床徴候の高い変動性を示しています。Mid1は、ホスファターゼ2aを制御するユビキチンリガーゼをコードしますが、疾患の病因におけるその役割はまだ不明です。ここでは、ヒトMID1遺伝子MID1の非機能的オーソログを運ぶマウス系統を報告します。Mid1-nullマウスは、患者で観察された脳の解剖学的欠陥を示しています（すなわち、内側小脳の前部、虫）。この欠陥の存在は、運動協調と手順および非共同学習障害と相関することがわかりました。欠陥は、背側中脳に隣接する発達中の小脳の領域である虫の最も前葉に限定されています。中間の分析では、MID1の欠如が後部背部中脳の短縮、中脳/大脳境界の演技、およびこの地域の開発における重要なプレーヤーのダウンレギュレーションを引き起こすことが明らかになりました。したがって、Mid1の欠如は、中脳/小脳境界の誤りを引き起こし、最も前の小脳葉の異常な発達をもたらします。この動物モデルは、Mid1遺伝子の生理学的および病理学的役割に関するin vivo研究のためのツールと、前頭小脳ドメインの発達と機能を調査するシステムを提供します。

Opitz G/BBB syndrome (OS) is a genetic disorder characterized by midline developmental defects. Male patients with the X-linked form of OS, caused by loss-of-function mutations in the MID1 gene, show high variability of the clinical signs. MID1 encodes a ubiquitin ligase that controls phosphatase 2A, but its role in the pathogenesis of the disease is still unclear. Here, we report a mouse line carrying a nonfunctional ortholog of the human MID1 gene, Mid1. Mid1-null mice show the brain anatomical defect observed in patients (i.e., hypoplasia of the anterior portion of the medial cerebellum, the vermis). We found that the presence of this defect correlates with motor coordination and procedural and nonassociative learning impairments. The defect is limited to the most anterior lobes of the vermis, the region of the developing cerebellum adjacent to the dorsal midbrain. Analyses at midgestation reveal that lack of Mid1 causes the shortening of the posterior dorsal midbrain, the rostralization of the midbrain/cerebellum boundary, and the downregulation of a key player in the development of this region, Fgf17. Thus, lack of Mid1 causes a misspecification of the midbrain/cerebellar boundary that results in an abnormal development of the most anterior cerebellar lobes. This animal model provides a tool for additional in vivo studies of the physiological and pathological role of the Mid1 gene and a system to investigate the development and function of anterior cerebellar domains.