N-アセチルトランスフェラーゼ（NAT）の遺伝的多型：NAT1およびNAT2活性の集団分布

N-アセチルトランスフェラーゼ（NAT）は、特定の薬物および他の生体異物とアリールアミン構造の共役における重要な酵素です。NAT2の多型は、抗結核薬物イソニアジドによって生成される毒性を調節することが長い間認識されており、分子疫学研究がアセチル化因子の表現型と膀胱癌のリスクの増加との間のリンクを示唆しています。最近の証拠は、他の主要なNATアイソザイムであるNat1も多型であることを示しています。現在の分析は、酵素活性と集団の頻度に対する影響の観点から、Nat2とNat1の両方の主要な多型を特徴づけています。複数のNat2対立遺伝子（Nat2 *5、 *6、 *7、および *14）は、アセチル化活性を大幅に減少させ、白人およびアフリカ系の集団で一般的です。これらのグループでは、ほとんどの人は遅いアセチレーター対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを携帯しており、10％未満は野生型（高速アセチル化因子）の特性に対してホモ接合体です。これらのデータをモンテカルロモデリングフレームワークに組み込むことで、バイモーダルであり、評価された各集団のかなりのばらつきに関連するNat2活性の集団分布になりました。中央値のNAT2活動の最初のパーセンタイルの比率は、白人の7人から中国の人口の18人から18人の範囲でした。この変動性は、芳香族アミンおよび他のNAT2基質に対する内部用量と有害応答の完全な分布を評価するために、より定量的なアプローチ（生理学的に基づく薬物動態[PBPK]モデリング）の必要性を示しています。NAT1の多型は一般に、アセチル化機能に対する比較的軽微な効果と関連しており、モンテカルロ分析はNAT2分析で見られるよりも個人間の変動性が低いことを示しています。

N-Acetyltransferases (NAT) are key enzymes in the conjugation of certain drugs and other xenobiotics with an arylamine structure. Polymorphisms in NAT2 have long been recognized to modulate toxicity produced by the anti-tubercular drug isoniazid, with molecular epidemiologic studies suggesting a link between acetylator phenotype and increased risk for bladder cancer. Recent evidence indicates that the other major NAT isozyme, NAT1, is also polymorphic. The current analysis characterizes the main polymorphisms in both NAT2 and NAT1 in terms of their effect on enzyme activity and frequency in the population. Multiple NAT2 alleles (NAT2*5, *6, *7, and *14) have substantially decreased acetylation activity and are common in Caucasians and populations of African descent. In these groups, most individuals carry at least one copy of a slow acetylator allele, and less than 10% are homozygous for the wild type (fast acetylator) trait. Incorporation of these data into a Monte Carlo modeling framework led to a population distribution of NAT2 activity that was bimodal and associated with considerable variability in each population assessed. The ratio of the median to the first percentile of NAT2 activity ranged from 7 in Caucasians to 18 in the Chinese population. This variability indicates the need for more quantitative approaches (e.g., physiologically based pharmacokinetic [PBPK] modeling) to assess the full distribution of internal dose and adverse responses to aromatic amines and other NAT2 substrates. Polymorphisms in NAT1 are generally associated with relatively minor effects on acetylation function, with Monte Carlo analysis indicating less interindividual variability than seen in NAT2 analysis.