IDO1の選択的阻害は、抗腫瘍免疫のメディエーターを効果的に調節する

インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ-1（IDO1; IDO）は、細胞増殖と生存に不可欠なアミノ酸であるトリプトファンの酸化的切断を媒介します。IDO1阻害は、癌を含む免疫不全関連の異常に治療的可能性を秘めていることが提案されています。ここでは、新規IDO1阻害剤であるIncb024360を説明し、抗がん剤としてのさまざまな免疫細胞と治療可能性の調節におけるその役割を調査します。細胞アッセイでは、INCB024360は約10nmのIC（50）値でヒトIDO1を選択的に阻害し、IDO2やトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ（TDO）などの他の関連酵素に対するほとんど活性を示しています。樹状細胞（DCS）または腫瘍細胞を備えたヒト同種リンパ球の共培養システムでは、IDO1のIncb024360阻害はTおよび自然キラー（NK）細胞の成長を促進し、IFN-GAMMA産生を増加させ、規制T（T（Reg）への変換を減らし、） - 細胞のような。IDO1誘導はDCアポトーシスをトリガーしますが、Incb024360はこれを逆転させ、CD86（高）DCの数を増加させ、IDO1阻害がT細胞を活性化する新しいメカニズムを表す可能性があります。さらに、IDO1の調節は、DCSと腫瘍細胞で異なります。in vitroでのその効果と一致して、腫瘍を含むマウスへのIncb024360の投与は、リンパ球依存的に腫瘍の成長を著しく阻害します。癌患者の血漿キヌレニン/トリプトファンレベルの分析は、IDO経路が複数の腫瘍タイプで活性化されていることを確認しています。集合的に、データは、IDO1の選択的阻害が、細胞免疫のアップレギュレーションを介した魅力的な癌治療戦略を表している可能性があることを示唆しています。

Indoleamine 2,3-dioxygenase-1 (IDO1; IDO) mediates oxidative cleavage of tryptophan, an amino acid essential for cell proliferation and survival. IDO1 inhibition is proposed to have therapeutic potential in immunodeficiency-associated abnormalities, including cancer. Here, we describe INCB024360, a novel IDO1 inhibitor, and investigate its roles in regulating various immune cells and therapeutic potential as an anticancer agent. In cellular assays, INCB024360 selectively inhibits human IDO1 with IC(50) values of approximately 10nM, demonstrating little activity against other related enzymes such as IDO2 or tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO). In coculture systems of human allogeneic lymphocytes with dendritic cells (DCs) or tumor cells, INCB024360 inhibition of IDO1 promotes T and natural killer (NK)-cell growth, increases IFN-gamma production, and reduces conversion to regulatory T (T(reg))-like cells. IDO1 induction triggers DC apoptosis, whereas INCB024360 reverses this and increases the number of CD86(high) DCs, potentially representing a novel mechanism by which IDO1 inhibition activates T cells. Furthermore, IDO1 regulation differs in DCs versus tumor cells. Consistent with its effects in vitro, administration of INCB024360 to tumor-bearing mice significantly inhibits tumor growth in a lymphocyte-dependent manner. Analysis of plasma kynurenine/tryptophan levels in patients with cancer affirms that the IDO pathway is activated in multiple tumor types. Collectively, the data suggest that selective inhibition of IDO1 may represent an attractive cancer therapeutic strategy via up-regulation of cellular immunity.