デオキシシチジン類似体処理におけるデオキシウリジン類似体ヌクレオチド：二次活性代謝産物？

デオキシシチジン類似体（DCA）は、抗癌および抗（レトロ）ウイルス療法で広く使用されているヌクレオシドです。細胞内リン酸化DCAアナボライトは、その主な活性代謝産物であると考えられています。この記事では、分解したDCAヌクレオチドの形成と薬理学的活性に関する文献をレビューします。ほとんどのDCAは、ゆっくりリン酸化されているため、比較的不活性であるため、デオキシウリジン類似体（DUA）に急速に分離されています。しかし、DUAヌクレオチドは、デオキシシチジンモノリン酸デアミナーゼ（DCMPD）によるDCA単リン酸の脱アミノ化を介して形成されます。Dua-Monophatesはチミジル酸シンターゼ（TS）と相互作用することができますが、DUA-三リン酸は核酸に組み込まれ、ポリメラーゼを妨害します。DCAの単リン酸プロドラッグとしての投与またはシチジンデアミナーゼ阻害剤テトラヒドリジン（THU）の同時投与は、一方、DUAヌクレオチド形成を防ぎません。これは、用量およびDCMPD活性の影響を受けます。まとめると、これらの観察結果は、DUAヌクレオチドの形成がDCAによる治療における一般的な現象であり、これらの化合物が治療結果に役割を果たす可能性があることを示しています。これらの比較的未知のが潜在的に重要な代謝産物にもっと注意を払うべきであると結論付けています。

Deoxycytidine analogs (dCa's) are nucleosides widely used in anticancer and anti (retro) viral therapies. Intracellularly phosphorylated dCa anabolites are considered to be their main active metabolites. This article reviews the literature on the formation and pharmacological activity of deaminated dCa nucleotides. Most dCa's are rapidly deaminated into deoxyuridine analogs (dUa's) which are only slowly phosphorylated and therefore relatively inactive. dUa nucleotides are, however, also formed via deamination of dCa monophosphates by deoxycytidine monophosphate deaminase (dCMPD). dUa-monophosphates can interact with thymidylate synthase (TS), whereas dUa-triphosphates are incorporated into nucleic acids and interfere with polymerases. Administration of dCa's as monophosphate prodrugs or co-administration of the cytidine deaminase inhibitor tetrahydrouridine (THU) does not prevent dUa nucleotide formation which is, on the other hand, influenced by the dose and dCMPD activity. Taken together, these observations show that the formation of dUa nucleotides is a common phenomenon in treatment with dCa's and these compounds may play a role in treatment outcome. We conclude that more attention should be given to these relatively unknown, but potentially important metabolites.