PI3K-AKT-MTOR経路は、前立腺癌細胞のアンドロゲン受容体シグナル伝達よりも支配的です

背景：アンドロゲン受容体（AR）およびホスファチジルイノシトール-3キナーゼ（PI3K）シグナル伝達は、前立腺癌に関係する最も重要な経路の2つです。以前の研究では、これら2つの経路の間にクロストークがあることが示されています。ただし、矛盾する発見があり、分子メカニズムは明確ではありません。ここでは、in vitroおよびin vivoの前立腺癌細胞のAR-PI3K経路クロストークを研究しました。 方法：in vitroおよびin vivoでの定量的PCR、西部分析、レポーターアッセイ、および増殖分析を使用して、ARシグナル伝達と細胞成長に対するPI3K経路阻害の効果を評価しました。 結果：PI3K経路が異なるレベルで阻害された場合、ARの転写活性が増加しました。アンドロゲン応答性前立腺癌細胞株LNCAPでは、アンドロゲンおよびMTOR阻害剤ラパマイシン相乗的に活性化されたアンドロゲン標的遺伝子。アンドロゲンシグナル伝達の増加にもかかわらず、ラパマイシン治療はLNCAP細胞の成長を減少させました。AR拮抗薬のビカルタミドは、この効果を増強しました。さらに、ラパマイシン誘導体CCI-779は、AR標的遺伝子発現を増加させながら、CWR22前立腺癌異種移植片の成長を減少させました。 結論：これらの発見は、PI3K経路の阻害がARシグナル伝達を活性化することを示唆しています。増殖効果があるARシグナル伝達の増加にもかかわらず、PI3K経路阻害の結果は抗増殖性です。これらの発見は、PI3K経路が前立腺癌細胞のARシグナル伝達よりも支配的であることを示唆しており、これは前立腺癌の新しい治療戦略を開発する際に考慮すべきです。

BACKGROUND: Androgen receptor (AR) and the phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) signaling are two of the most important pathways implicated in prostate cancer. Previous work has shown that there is crosstalk between these two pathways; however, there are conflicting findings and the molecular mechanisms are not clear. Here we studied the AR-PI3K pathway crosstalk in prostate cancer cells in vitro as well as in vivo. METHODS: Quantitative PCR, Western analysis, reporter assays, and proliferation analyses in vitro and in vivo were used to evaluate the effect of PI3K pathway inhibition on AR signaling and cell growth. RESULTS: Transcriptional activity of AR was increased when the PI3K pathway was inhibited at different levels. In the androgen responsive prostate cancer cell line LNCaP, androgen and the mTOR inhibitor rapamycin synergistically activated androgen target genes. Despite increased androgen signaling, rapamycin treatment reduced LNCaP cell growth; the AR antagonist bicalutamide potentiated this effect. Furthermore, the rapamycin derivative CCI-779 reduced the growth of CWR22 prostate cancer xenografts while increasing AR target gene expression. CONCLUSION: These findings suggest that inhibition of the PI3K pathway activates AR signaling. Despite the increase in AR signaling which has proliferative effects, the result of PI3K pathway inhibition is antiproliferative. These findings suggest that the PI3K pathway is dominant over AR signaling in prostate cancer cells which should be considered in developing novel therapeutic strategies for prostate cancer.