カルシニューリン阻害剤の薬物動態と薬力学に対するCYP3AおよびABCB1単一ヌクレオチド多型の効果：パートII

カルシニューリン阻害剤シクロスポリン（シクロスポリン）およびタクロリムスは、移植後の臓器除去の予防に使用される免疫抑制薬です。両方の薬剤は、シトクロムP450（CYP）3A酵素、特にCYP3A4およびCYP3A5の代謝基質であり、P-グリコタンパク質（ABCB1）を介して細胞から輸送されます。1236C> T（RS1128503）およびABCB1 2677G> T/A（RS2032582）。このレビューの目的は、固形臓器移植レシピエントにおけるシクロスポリンとタクロリムスの薬力学に対するこれらのSNPの既知の効果に関する最近の文献の広範な概要を臨床医に提供することです。文献検索が行われ、関連するすべての主要な研究記事が批判され、要約されました。CYP3A4 -392A> G SNPがシクロスポリンまたはタクロリムスの薬力学に影響を与えるという証拠はありません。しかし、研究は限られています。シクロスポリンを処方された患者の場合、CYP3A5 6986A> G SNPは、おそらく時間の経過とともに異なる代謝物パターンのために、長期生存に影響を与える可能性があります。このSNPは、シクロスポリン療法中の急性拒絶と明確な関連性はありません。CYP3A5 6986A> G SNPとタクロリムスの薬物動態との間の強い関連性にもかかわらず、遺伝子型関連の免疫抑制の結果として臓器拒絶の一貫した証拠はありません。これは、移植後の初期段階でタクロリムスの用量調整を実施する慣行によって説明される可能性があります。シクロスポリンおよびタクロリムス関連の腎毒性と高血圧の発達に対するCYP3A5 6986A> G SNPの効果は不明です。同様に、ABCB1 SNPはシクロスポリンまたはタクロリムスの薬力学のいずれにも明確な影響を及ぼさず、急性拒絶反応と腎毒性の主なパラメーターに関して矛盾する結果を示す研究があります。腎臓移植患者では、腎毒性の発達を評価する際に、レシピエント遺伝子型ではなくドナー腎臓の遺伝子型の考慮がより重要になる可能性があります。患者数が少ない研究では、これまでに多くの一貫性のない結果を説明する可能性があります。研究の大部分は、個々のSNPの効果のみを評価しています。ただし、複数の多型が相互作用して結合された効果を生成する場合があります。さらなるハプロタイプ分析は、特にドナーとレシピエントの遺伝子型の両方を考慮するハプロタイプ分析が有用である可能性があります。妊娠中心X受容体、有機アニオン輸送ポリペプチド、カルシニューリン阻害剤標的部位、免疫応答経路に関連する多型の効果をさらに調査する必要があります。現在、特に急性拒絶反応と腎毒性の結果に関して、CYP3A5を介したタクロリムス代謝の薬物動態と薬力学との関係を評価するために、現在、大規模な標準化された臨床試験が必要です。カルシヌーリン阻害剤の薬理形成プロファイリングが、免疫抑制療法をパーソナライズするための有用な臨床ツールであるかどうかはまだ明らかではありません。

The calcineurin inhibitors ciclosporin (cyclosporine) and tacrolimus are immunosuppressant drugs used for the prevention of organ rejection following transplantation. Both agents are metabolic substrates for cytochrome P450 (CYP) 3A enzymes - in particular, CYP3A4 and CYP3A5 - and are transported out of cells via P-glycoprotein (ABCB1). Several single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been identified in the genes encoding for CYP3A4, CYP3A5 and P-glycoprotein, including CYP3A4 -392A>G (rs2740574), CYP3A5 6986A>G (rs776746), ABCB1 3435C>T (rs1045642), ABCB1 1236C>T (rs1128503) and ABCB1 2677G>T/A (rs2032582). The aim of this review is to provide the clinician with an extensive overview of the recent literature on the known effects of these SNPs on the pharmacodynamics of ciclosporin and tacrolimus in solid-organ transplant recipients. Literature searches were performed and all relevant primary research articles were critiqued and summarized. There is no evidence that the CYP3A4 -392A>G SNP has an effect on the pharmacodynamics of either ciclosporin or tacrolimus; however, studies have been limited. For patients prescribed ciclosporin, the CYP3A5 6986A>G SNP may influence long-term survival, possibly because of a different metabolite pattern over time. This SNP has no clear association with acute rejection during ciclosporin therapy. Despite a strong association between the CYP3A5 6986A>G SNP and tacrolimus pharmacokinetics, there is no consistent evidence of organ rejection as a result of genotype-related under-immunosuppression. This is likely to be explained by the practice of performing tacrolimus dose adjustments in the early phase after transplantation. The effect of the CYP3A5 6986A>G SNP on ciclosporin- and tacrolimus-related nephrotoxicity and development of hypertension is unclear. Similarly, the ABCB1 SNPs exert no clear influence on either ciclosporin or tacrolimus pharmacodynamics, with studies showing conflicting results in regard to the main parameters of acute rejection and nephrotoxicity. In kidney transplant patients, consideration of the donor kidney genotype rather than the recipient genotype may be more important when assessing development of nephrotoxicity. Studies with low patient numbers may account for many inconsistent results to date. The majority of studies have only evaluated the effects of individual SNPs; however, multiple polymorphisms may interact to produce a combined effect. Further haplotype analyses are likely to be useful, particularly ones that consider both donor and recipient genotype. The effects of polymorphisms associated with the pregnane X receptor, organic anion transporting polypeptides, calcineurin inhibitor target sites and immune response pathways need to be further investigated. A large standardized clinical trial is now required to evaluate the relationship between the pharmacokinetics and pharmacodynamics of CYP3A5-mediated tacrolimus metabolism, particularly in regard to the outcomes of acute rejection and nephrotoxicity. It is not yet clear whether pharmacogenetic profiling of calcineurin inhibitors will be a useful clinical tool for personalizing immunosuppressant therapy.