悪性腫瘍の複雑な療法におけるバルプロ酸

バルプロ酸（VPA）は、1970年代からてんかん治療に使用されています。最近、ヒストン脱アセチラーゼ（HDAC）を阻害し、細胞周期を調節し、腫瘍細胞死を誘導し、さまざまな腫瘍モデルの血管新生を阻害することが実証されました。VPAの正確な抗がんメカニズムは不明のままですが、HDAC阻害、細胞外調節キナーゼ活性化、プロテインキナーゼC阻害、Wntシグナル伝達活性化、HDACのプロテアソーム分解、テロメラーゼ活性のダウンレギュレーション、およびその抗癌効果におけるDNA脱脱膜化の可能性。HDAC阻害の結果としてのヒストンの高アセチル化は、VPAの抗腫瘍作用の最も重要なメカニズムのようです。前臨床データは、VPAを細胞統計と組み合わせて使用​​すると、化学療法の抗がん効果が増強されることを示唆しています。HDAC阻害剤による前処理の効果に加えて、5-AZA-2'-デオキシシチジン、VP-16、エリプチシン、ドキソルビシン、シスプラチンの効率がVPAへの曝露前に増加します。排他的でも相乗的でもないHDAC阻害剤による抗がん剤の増強によって引き起こされる2つの提案された細胞死メカニズムがあります。1つ目はアポトーシスを伴い、P53依存または独立の両方にすることができます。2つ目は、アポトーシス以外のメカニズムを伴います。耐性慢性骨髄性白血病（CML）では、VPAはイマチニブに対する感受性を回復します。神経芽細胞腫細胞におけるVPAとシスプラチンの相乗効果を実証しました。VPAは口頭で摂取し、血液脳の障壁を横切り、長期間使用できます。悪性腫瘍患者の臨床試験が行われています。したがって、抗がん剤の前または一緒にVPAを使用することは、有益な治療法を証明する可能性があります。

Valproic acid (VPA) has been used for epilepsy treatment since the 1970s. Recently, it was demonstrated that it inhibits histone deacetylases (HDAC), modulates cell cycle, induces tumor cell death and inhibits angiogenesis in various tumor models. The exact anticancer mechanisms of VPA remains unclear, but HDAC inhibition, extracellular-regulated kinase activation, protein kinase C inhibition, Wnt-signaling activation, proteasomal degradation of HDAC, possible downregulation of telomerase activity and DNA demethylation participate in its anticancer effect. Hyperacetylation of histones, as a result of HDAC inhibition, seems to be the most important mechanism of VPA's antitumor action. Preclinical data suggest that the anticancer effect of chemotherapy is augmented when VPA is used in combination with cytostatics. Besides the effects of pretreatment with HDAC inhibitors, which increases the efficiency of 5-aza-2'-deoxycytidine, VP-16, ellipticine, doxorubicin and cisplatin, pre-exposure to VPA increases the cytotoxicity of topoisomerase II inhibitors. There are two suggested cell death mechanisms caused by potentiation of anticancer drugs by HDAC inhibitors that are neither exclusive nor synergistic. The first involves apoptosis and can be both p53 dependent or independent; the second involves mechanisms other than apoptosis. In resistant chronic myeloid leukemia (CML), VPA restores sensitivity to imatinib. We have demonstrated the synergistic effects of VPA and cisplatin in neuroblastoma cells. VPA can be taken orally, crosses the blood brain barrier and can be used for extended periods. Clinical trials in patients with malignancies are being conducted. The use of VPA prior to or together with anticancer drugs may thus prove a beneficial treatment.