平滑化の過剰発現は、膵臓癌関連線維芽細胞におけるソニックヘッジホッグシグナル伝達経路を活性化する

目的：蓄積された証拠は、癌関連の間質線維芽細胞（CAF）が癌細胞と積極的に通信することにより腫瘍の成長に寄与することを示唆しています。私たちの目的は、ヒト膵臓癌における腫瘍間細胞相互作用に関与するシグナル伝達経路を特定することです。 実験設計：ヒト膵臓腺癌および非腫瘍性膵臓組織からの原発性線維芽細胞培養を確立しました。CAFSで差次的に発現した遺伝子を特定するために、ヒト膵CAFと非腫瘍性膵線維芽細胞の遺伝子発現プロファイリングを行いました。 結果：ハリネズミ受容体は滑らかになった（SMO）は、コントロール線維芽細胞と比較してCAFで上方制御されました。SMOを発現するCAFは、SONICヘッジホッグ信号を導入してGLI1発現を活性化する可能性があり、SMOの小さな干渉RNAノックダウンは、これらの細胞でのGLI1の誘導をブロックしました。正常な膵線維芽細胞と比較して、ヒト原発性膵臓腺癌の間質線維芽細胞がSMOを過剰発現しました。 結論：これらの発見は、ヒト膵臓CAFのヘッジホッグシグナル伝達の活性化のメカニズムとしてのSMOの過剰発現を巻き込み、間質細胞が膵臓癌におけるSMO拮抗薬の治療標的である可能性を示唆しています。

PURPOSE: Accumulating evidence suggests that cancer-associated stromal fibroblasts (CAF) contribute to tumor growth by actively communicating with cancer cells. Our aim is to identify signaling pathways involved in tumor-stromal cell interactions in human pancreatic cancer. EXPERIMENTAL DESIGN: We established primary fibroblast cultures from human pancreatic adenocarcinomas and nonneoplastic pancreas tissues. To identify differentially expressed genes in CAFs, we did gene expression profiling of human pancreatic CAFs and nonneoplastic pancreatic fibroblasts. RESULTS: The Hedgehog receptor Smoothened (SMO) was upregulated in CAFs relative to control fibroblasts. CAFs expressing SMO could transduce the Sonic hedgehog signal to activate Gli1 expression, and small interfering RNA knockdown of SMO blocked the induction of Gli1 in these cells. Stromal fibroblasts of human primary pancreatic adenocarcinomas overexpressed Smo compared with normal pancreatic fibroblasts. CONCLUSIONS: These findings implicate overexpression of Smo as a mechanism for the activation of Hedgehog signaling in human pancreatic CAFs and suggest that stromal cells may be a therapeutic target for Smo antagonists in pancreatic cancer.