ファブリー病

臨床的特徴: ファブリー病は、リソソーム蓄積障害の中で最も一般的であり、酵素アルファ-ガラクトシダーゼ A (α-Gal A) の活性欠損に起因し、体全体の細胞におけるグロボトリアオシルセラミドおよびその誘導体の進行性リソソーム沈着を引き起こします。 α-Gal A 酵素活性が 1% 未満の男性に発生する古典的型は、通常、小児期または青年期に発症し、四肢の激しい痛み (末端感覚異常)、血管性皮膚病変 (血管角膜腫) の出現が周期的に起こります。発汗異常（無汗症、減汗症、まれに多汗症）、特徴的な角膜および水晶体の混濁、およびタンパク尿。腎機能が徐々に悪化して末期腎疾患（ESRD）になることは、通常、30代から50代の男性に起こります。中年期になると、ESRDの治療に成功したほとんどの男性が、罹患率や死亡率の主な原因となる心臓疾患や脳血管疾患を発症します。ヘテロ接合体の女性は通常、男性よりも遅い発症年齢で症状が軽い。まれに、女性は通常の生涯を通して比較的無症状である場合や、古典的な表現型を持つ男性で観察されるのと同じくらい重篤な症状が現れる場合があります。対照的に、遅発型は、α-Gal A 活性が 1% を超える男性に発生します。臨床症状には心疾患が含まれ、通常は 60 歳代から 80 歳代に左心室肥大、心筋症、不整脈、タンパク尿を伴います。 ESRDを伴うが、皮膚病変や痛みを伴わない腎不全。または脳卒中または一過性脳虚血発作として現れる脳血管疾患。診断/検査: 血漿、単離された白血球、および/または培養細胞におけるα-Gal A 酵素活性の欠損を同定することは、男性のファブリー病を診断する最も効率的で信頼性の高い方法です。分子遺伝学的検査によるヘミ接合性 GLA 病的バリアントの同定により、男性発端者の診断が確認されます。分子遺伝学的検査によるヘテロ接合性 GLA 病的バリアントの同定により、ヘテロ接合性女性の診断が確立されます。管理: 症状の治療: 痛み (末端感覚) を軽減するためのジフェニルヒダントイン、カルバマゼピン、またはガバペンチン。アスピリン、脂質低下剤、心虚血に対する血圧制御。脳卒中の予防には、アスピリンおよび/または他の抗血小板薬が推奨される場合があります。タンパク尿を減らすためのACE阻害剤またはアンジオテンシン受容体遮断薬。 ESRDに対する慢性血液透析および/または腎移植。聴覚および前庭症状に対するリハビリテーションおよび補聴器。心理学者ごとの精神症状の管理。原発性合併症の予防 – 標的療法：腎臓、心臓、脳血管の症状の進行を予防および/または遅延させるための、シャペロン療法（ミガラスタットなど）を伴うまたは伴わない酵素補充療法（ERT）。専門家は、ファブリー病のすべての男性（小児および透析および腎移植を受けているESRD患者を含む）および臨床症状のある女性は全員、腎臓、心臓、脳血管のリスクが高いため、できるだけ早期にERTを開始することを推奨しています。合併症。監視: 血管角腫、先端知覚異常、発汗異常、胃腸、肺、血管の症状を年に一度評価します。男性の場合は18歳から、心臓専門医の推奨に従って心電図と心エコー図による心臓病検査を年1回、女性の場合は18歳から心臓病検査を年2回受けます。 18歳から始めて2〜3年ごとに脳MRI/MRAによる年次神経学的評価。血中尿素窒素、クレアチニン、および毎年または必要に応じてより頻繁な尿検査を含む腎機能の評価。男性では18歳から始まり、女性では年に2回の聴覚評価。心理的評価は 18 歳から毎年、または必要に応じてより頻繁に開始されます。避けるべき物質/状況: 喫煙。アミオダロンは、ファブリー病患者に有害な影響を与える場合もあれば、与えない場合もあります。証拠が不十分です。リスクのある親族の評価：分子遺伝学的検査（家族内のGLA病的バリアントがわかっている場合）、または男性のみの場合、α-Gal A酵素活性の測定（GLA病的バリアントの場合）による、罹患した男性および女性の親族の早期特定家族内での感染者は不明）、罹患した個人に対してできるだけ早期に適切な管理を開始するため。遺伝カウンセリング: ファブリー病は X 連鎖的に遺伝します。半接合性の男性が影響を受けます。ヘテロ接合体の女性は、男性と同様に重篤な影響を受けることもあれば、通常の生涯にわたって無症状であることもあります。複数の罹患者がいる家族では、罹患男性の母親は絶対性ヘテロ接合体です。家族内で罹患しているのが男性だけである場合、その母親は GLA 病的バリアントのヘテロ接合性である可能性が高い。まれに、家族内で罹患した男性 1 人が新たな病的変異を持っている場合があります。ヘテロ接合体の女性は、妊娠のたびに GLA 病的バリアントを感染させる可能性が 50% あります。罹患した男性は病原性変異を娘全員に伝染させますが、息子には一人も感染しません。罹患した家族の中で GLA 病的バリアントが同定されれば、リスクのある親族に対する分子遺伝学的検査、リスクの高い妊娠に対する出生前検査、および着床前遺伝子検査が可能になります。

CLINICAL CHARACTERISTICS: Fabry disease is the most common of the lysosomal storage disorders and results from deficient activity of the enzyme alpha-galactosidase A (α-Gal A), leading to progressive lysosomal deposition of globotriaosylceramide and its derivatives in cells throughout the body. The classic form, occurring in males with less than 1% α-Gal A enzyme activity, usually has its onset in childhood or adolescence with periodic crises of severe pain in the extremities (acroparesthesia), the appearance of vascular cutaneous lesions (angiokeratomas), sweating abnormalities (anhidrosis, hypohidrosis, and rarely hyperhidrosis), characteristic corneal and lenticular opacities, and proteinuria. Gradual deterioration of renal function to end-stage renal disease (ESRD) usually occurs in men in the third to fifth decade. In middle age, most males successfully treated for ESRD develop cardiac and/or cerebrovascular disease, a major cause of morbidity and mortality. Heterozygous females typically have milder symptoms at a later age of onset than males. Rarely, females may be relatively asymptomatic throughout a normal life span or may have symptoms as severe as those observed in males with the classic phenotype. In contrast, late-onset forms occur in males with greater than 1% α-Gal A activity. Clinical manifestations include cardiac disease, which usually presents in the sixth to eighth decade with left ventricular hypertrophy, cardiomyopathy, arrhythmia, and proteinuria; renal failure, associated with ESRD but without the skin lesions or pain; or cerebrovascular disease presenting as stroke or transient ischemic attack. DIAGNOSIS/TESTING: Identification of deficient α-Gal A enzyme activity in plasma, isolated leukocytes, and/or cultured cells is the most efficient and reliable method of diagnosing Fabry disease in males. Identification of a hemizygous GLA pathogenic variant by molecular genetic testing confirms the diagnosis in a male proband. Identification of a heterozygous GLA pathogenic variant by molecular genetic testing establishes the diagnosis in a heterozygous female. MANAGEMENT: Treatment of manifestations: Diphenylhydantoin, carbamazepine, or gabapentin to reduce pain (acroparesthesia); aspirin, lipid-lowering agents, and blood pressure control for cardiac ischemia; aspirin and/or other antiplatelet agents may be recommended for stroke prophylaxis; ACE inhibitors or angiotensin receptor blockers to reduce proteinuria; chronic hemodialysis and/or renal transplantation for ESRD; rehabilitation and hearing aids for auditory and vestibular symptoms; management of psychiatric manifestations per psychologist. Prevention of primary complications – targeted therapies: Enzyme replacement therapy (ERT) with or without chaperone therapy (e.g., migalastat) to prevent and/or delay the progression of renal, cardiac, and cerebrovascular manifestations. Experts recommend that ERT be initiated as early as possible in all males with Fabry disease (including children and those with ESRD undergoing dialysis and renal transplantation) and in females with clinical disease manifestations, as all are at high risk for renal, cardiac, and cerebrovascular complications. Surveillance: Annual assessment for angiokeratomas, acroparesthesia, sweating abnormalities, and gastrointestinal, pulmonary, and vascular manifestations; annual cardiology assessment with EKG and echocardiogram as recommended by cardiologist from age 18 years in males, biannual cardiology assessments in females from age 18 years; annual neurologic assessment with brain MRI\MRA every two to three years beginning at age 18 years; assessment of renal function including blood urea nitrogen, creatinine, and urinalysis annually or more frequently as needed; annual audiology evaluations in males beginning at age 18 years and biannually in females; psychological assessment beginning at age 18 years annually or more frequently as needed. Agents/circumstances to avoid: Smoking. Amiodarone may or may not have detrimental effects in individuals with Fabry disease; evidence is insufficient. Evaluation of relatives at risk: Early identification of affected male and female relatives by molecular genetic testing (if the GLA pathogenic variant in the family is known) or, in males only, measurement of α-Gal A enzyme activity (if the GLA pathogenic variant in the family is not known) in order to initiate appropriate management as early as possible in affected individuals. GENETIC COUNSELING: Fabry disease is inherited in an X-linked manner: hemizygous males are affected; heterozygous females may be as severely affected as males or asymptomatic throughout a normal life span. In a family with more than one affected individual, the mother of an affected male is an obligate heterozygote. If a male is the only affected family member, his mother is likely heterozygous for the GLA pathogenic variant; rarely, a single affected male in a family may have a de novo pathogenic variant. A heterozygous female has a 50% chance of transmitting the GLA pathogenic variant in each pregnancy. An affected male transmits the pathogenic variant to all his daughters and none of his sons. Once the GLA pathogenic variant has been identified in an affected family member, molecular genetic testing for at-risk relatives, prenatal testing for a pregnancy at increased risk, and preimplantation genetic testing are possible.