鎌状赤血球症

臨床的特徴: 鎌状赤血球症 (SCD) は、断続的な血管閉塞現象と慢性溶血性貧血を特徴とします。血管閉塞イベントは組織虚血を引き起こし、急性および慢性の痛みを引き起こすだけでなく、骨、脾臓、肝臓、脳、肺、腎臓、関節などのあらゆる臓器系に影響を及ぼす可能性のある臓器損傷を引き起こします。指炎（手または足の痛みおよび/または腫れ）は、多くの場合、SCD の最も初期の症状です。小児では、「脾臓隔離」により脾臓が血球で充血することがあります。脾臓は特に梗塞に弱く、ヒドロキシウレアや輸血療法を受けていないSCD患者の大部分は、幼児期に機能的に脾臓が低下し、特定の種類の細菌感染症（主に被包性微生物）のリスクが増加します。急性胸部症候群 (ACS) は、SCD における死亡の主な原因です。慢性溶血は、さまざまな程度の貧血、黄疸、胆石症、成長と性的成熟の遅延を引き起こす可能性があるほか、病態生理学に直接寄与する経路の活性化を引き起こす可能性があります。溶血率が最も高い人は、肺動脈高血圧症、持続勃起症、下腿潰瘍のリスクが高く、血管閉塞性の痛みから比較的守られている可能性があります。診断/検査: SCD には、少なくとも 1 つのヘモグロビン S 対立遺伝子 (HbS、HBB では p.Glu6Val) と、異常なヘモグロビン重合を引き起こす 2 番目の HBB 病原性バリアントの存在を特徴とする一連の疾患が含まれます。 Hb S/S (HBB のホモ接合型 p.Glu6Val) は SCD の大部分を占めます。他の形態の SCD は、他の特定の病原性ベータグロビン鎖変異体との HbS の複合ヘテロ接合性に起因します（例、鎌状ヘモグロビン C 病 [Hb S/C]、鎌状ベータサラセミア [Hb S/β+-サラセミアおよび Hb S/ β0-サラセミア]、Hb S/D、Hb S/O-アラブ、Hb S/E)。 SCDの診断は、ヘモグロビンアッセイによる追加の異常なβ-グロビン鎖変異の有無にかかわらず、相当量のHbSの同定によって、または少なくとも1つのp.Glu6Val対立遺伝子（例、ホモ接合型p.Glu6Val）を含む両対立遺伝子HBB病的変異の同定によって確立される。 ; p.Glu6Val および 2 番目の HBB 病的バリアント）の分子遺伝学的検査。 SCD の新生児スクリーニングは、1975 年にニューヨークで米国で始まり、2006 年までに 50 州すべてに拡大されました。新生児スクリーニング プログラムでは、乾燥血液スポットの溶出液の等電点電気泳動および/または高速液体クロマトグラフィー (HPLC) が実行されます。一部の新生児スクリーニング プログラムでは、分子検査で結果を確認します。管理: 症状の治療: 健康維持、ヒドロキシ尿素などの予防薬、早期介入、急性疾患の警告兆候、疼痛管理の選択肢、緊急治療計画について、親、介護者、影響を受けた個人を教育する。肺炎球菌に対する抗生物質による予防。予防接種（脾臓のない個人に対するものを含む）。葉酸の補給。赤血球 (RBC) 輸血療法と鉄過剰の治療。痛みのエピソードの管理には、誘発要因の逆転、水分補給、抗炎症剤、および鎮痛剤が含まれます。痛みのエピソードはさらに、多様なアプローチ（例、温熱、マッサージ、気晴らし、鍼治療、バイオフィードバック、自己催眠）で管理されます。脾臓隔離のために必要に応じて赤血球輸血。脾臓摘出術が必要になる場合があります。発熱や感染症の疑いがある場合は、適切な抗生物質で治療します。生命を脅かす重篤な合併症（例、重度のACS、脳卒中、形成不全性クリーゼ、慢性腎不全）は、多くの場合、RBC輸血またはRBC交換によって治療されます。肺高血圧症の治療には一般に、誘発因子の治療と進行を止めるための SCD 療法の最適化が含まれます。重度の持続勃起症では、吸引と洗浄が必要になる場合があります。末期腎臓病に対する腎移植を伴う腎疾患患者向けのアンジオテンシン変換酵素阻害剤またはアンジオテンシン II 受容体拮抗薬。メンタルヘルス療法と地域リソース。一次症状の予防: 血管閉塞の潜在的な引き金を回避する方法についての教育が不可欠です。水分補給を維持し、極端な気候、過度の運動を避け、可能であれば外傷や感染症を避けてください。ヒドロキシ尿素は、血管閉塞プロセスの頻度と重症度を軽減し、輸血の必要性を減らし、寿命を延ばすための標準治療です。 L-グルタミン、ボクセラー、クリザンリズマブは、4 歳という若さの SCD 患者における急性合併症および/または貧血の予防として FDA の承認を受けています。痛み、脳卒中、ACS、重度の末端器官損傷のリスクを軽減するための慢性赤血球輸血。幹細胞移植は一部の人々にとって選択肢となる可能性があり、遺伝子治療を伴う治験が進行中です。監視: 定期的な包括的な医学的および社会的評価、精神的健康および神経認知的評価、および日常的な歯科ケア。分別および網赤血球数を含む年間全血球数。 Hb S/S および Hb S/β0 サラセミアを患うすべての小児の脳卒中リスクを判定するための毎年 1 回の経頭蓋ドップラー検査。幼少期を通じて毎年行われる発達評価。入学前および必要に応じた神経認知評価。検査が麻酔なしで耐えられ、必要に応じて繰り返される小児期の脳MRI。ビタミンDレベルと腎機能の年次評価（血中尿素窒素、血清クレアチニン、尿検査、尿微量アルブミンまたは尿タンパク対クレアチニン比）。 10歳から毎年眼科評価が始まります。心肺合併症の頻度が高く重症度が高いため、心エコー図、肺機能検査、6分間歩行検査、N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）、および睡眠検査を取得するには、特に低い閾値が必要です。心臓または肺に懸念のあるあらゆる年齢の人。補正されたQT間隔を変える可能性のある薬を服用している人の心電図;幼少期を通しての成長評価。鉄の状態と肝機能の年次評価。鉄過剰を評価するために必要に応じて MRI。精神的健康と社会的ニーズを少なくとも年に一度評価する。避けるべき物質/状況: 脱水症状、極端な気温、肉体的疲労、超高地、外傷、感染症、血管収縮作用や心臓刺激作用のある娯楽用薬物、メペリジン。リスクのある親族の評価: リスクのある家族の早期診断により、症状や末端器官損傷が現れる前に、遺伝カウンセリングだけでなく教育や介入も可能になります。妊娠管理: SCD の女性が妊娠した場合は、血液科医と産科医による綿密なフォローアップとモニタリングが必要です。妊娠中は、早産、血栓症、子癇前症、感染性合併症、ACS、急性疼痛エピソードのリスク増加が報告されています。妊娠中はヒドロキシ尿素の使用を中止する必要があります。遺伝カウンセリング: SCD は常染色体劣性遺伝します。両親が両方とも HBB 病原性バリアントのヘテロ接合性であることがわかっている場合、罹患した個体の各同胞は受胎時に 25% の確率で 2 対立遺伝子のベータグロビン鎖バリアントを受け継いで影響を受け、50％ の確率で 1 つのベータグロビン鎖を受け継ぐことになります。バリアントでヘテロ接合性であるため、家族性ベータグロビン鎖バリアントのどちらも遺伝しない確率は 25% です。家族内の SCD 関連 HBB 病的バリアントがわかっている場合、分子遺伝学的検査を使用して、リスクのある家族のメンバーがヘテロ接合であることを特定できます。家族内で SCD 関連 HBB 病的バリアントが 1 つだけ（またはどちらも）知られていない場合、HPLC を使用して一般的な定性的異常（異常ヘモグロビン）を検出できます。 SCD に対する分子遺伝学的出生前検査および着床前遺伝子検査は、HBB 病的バリアントの両方が罹患家族の一員で同定されており、両親の遺伝的状態がわかっている場合に可能です。

CLINICAL CHARACTERISTICS: Sickle cell disease (SCD) is characterized by intermittent vaso-occlusive events and chronic hemolytic anemia. Vaso-occlusive events result in tissue ischemia leading to acute and chronic pain as well as organ damage that can affect any organ system, including the bones, spleen, liver, brain, lungs, kidneys, and joints. Dactylitis (pain and/or swelling of the hands or feet) is often the earliest manifestation of SCD. In children, the spleen can become engorged with blood cells in a "splenic sequestration." The spleen is particularly vulnerable to infarction and the majority of individuals with SCD who are not on hydroxyurea or transfusion therapy become functionally asplenic in early childhood, increasing their risk for certain types of bacterial infections, primarily encapsulated organisms. Acute chest syndrome (ACS) is a major cause of mortality in SCD. Chronic hemolysis can result in varying degrees of anemia, jaundice, cholelithiasis, and delayed growth and sexual maturation as well as activating pathways that contribute to the pathophysiology directly. Individuals with the highest rates of hemolysis are at higher risk for pulmonary artery hypertension, priapism, and leg ulcers and may be relatively protected from vaso-occlusive pain. DIAGNOSIS/TESTING: SCD encompasses a group of disorders characterized by the presence of at least one hemoglobin S allele (HbS; p.Glu6Val in HBB) and a second HBB pathogenic variant resulting in abnormal hemoglobin polymerization. Hb S/S (homozygous p.Glu6Val in HBB) accounts for the majority of SCD. Other forms of SCD result from compound heterozygosity for HbS with other specific pathogenic beta-globin chain variants (e.g., sickle-hemoglobin C disease [Hb S/C], sickle beta-thalassemia [Hb S/β+-thalassemia and Hb S/β0-thalassemia], Hb S/D, Hb S/O-Arab, Hb S/E). The diagnosis of SCD is established by identification of significant quantities of HbS with or without an additional abnormal beta-globin chain variant by hemoglobin assay or by identification of biallelic HBB pathogenic variants including at least one p.Glu6Val allele (e.g., homozygous p.Glu6Val; p.Glu6Val and a second HBB pathogenic variant) on molecular genetic testing. Newborn screening for SCD began in the United States in 1975 in New York and expanded to include all 50 states by 2006. Newborn screening programs perform isoelectric focusing and/or high-performance liquid chromatography (HPLC) of an eluate of dried blood spots. Some newborn screening programs confirm results with molecular testing. MANAGEMENT: Treatment of manifestations: Education of parents, caregivers, and affected individuals on health maintenance, prophylactic medications such as hydroxyurea, early interventions, warning signs of acute illness, pain management options, and urgent care plan; antibiotic prophylaxis for Streptococcus pneumoniæ; immunizations including those for asplenic individuals; folic acid supplementation; red blood cell (RBC) transfusion therapy and treatment for iron overload. Management of pain episodes includes reversal of inciting triggers, hydration, anti-inflammatory agents, and pain medication. Pain episodes are additionally managed with a multimodal approach (e.g., warmth, massage, distraction, acupuncture, biofeedback, self-hypnosis). RBC transfusion as needed for splenic sequestration; splenectomy may be necessary. Fever and suspected infection are treated with appropriate antibiotics. Life-threatening or severe complications (e.g., severe ACS, stroke, aplastic crisis, chronic renal failure) are often treated with RBC transfusion or RBC exchange. Treatment of pulmonary hypertension generally includes treating inciting factors and optimizing SCD therapy to stop progression; severe priapism may require aspiration and irrigation. Angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor blockers for those with kidney disease with kidney transplant for end-stage kidney disease; mental health therapy and community resources. Prevention of primary manifestations: Education on ways to avoid potential triggers of vaso-occlusion is essential. Maintaining hydration, avoiding climate extremes, overexertion, and, when possible, trauma and infection. Hydroxyurea is the standard of care to decrease the frequency and severity of vaso-occlusive processes, reduce transfusion needs, and increase life span. L-glutamine, voxelotor, and crizanlizumab have received FDA approval for the prevention of acute complications and/or anemia in individuals with SCD as young as age four years. Chronic RBC transfusion to reduce risk of pain, stroke, ACS, and severe end-organ damage; stem cell transplantation may be an option in selected individuals and trials involving gene therapy are ongoing. Surveillance: Periodic comprehensive medical and social evaluation, mental health and neurocognitive assessment, and routine dental care. Annual complete blood count with differential and reticulocyte count; annual transcranial Doppler to determine risk of stroke in all children with Hb S/S and Hb S/β0-thalassemia; annual developmental assessment throughout childhood; neurocognitive assessment prior to school entry and as needed; brain MRI in childhood when examination can be tolerated without anesthesia and repeated as needed; annual assessment of vitamin D level and renal function (blood urea nitrogen, serum creatinine, urinalysis, and urine microalbumin or urine protein-to-creatinine ratio); ophthalmologic evaluation annually beginning at age ten years. Because of the high frequency and severity of cardiopulmonary complications there should be a particularly low threshold to obtain an echocardiogram, pulmonary function tests, six-minute walk test, N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP), and sleep study in individuals of any age with cardiac or pulmonary concerns; EKG in those on medications that may alter corrected QT interval; growth assessments throughout childhood; annual assessment of iron status and liver function; MRI as needed to evaluate for iron overload; assessment of mental health and social needs at least annually. Agents/circumstances to avoid: Dehydration, extremes of temperature, physical exhaustion, extremely high altitude, trauma, infection, recreational drugs with vasoconstrictive or cardiac stimulation effects, and meperidine. Evaluation of relatives at risk: Early diagnosis of at-risk family members allows for genetic counseling as well as education and intervention before symptoms or end-organ damage are present. Pregnancy management: Women with SCD who become pregnant require close follow up and monitoring by a hematologist and obstetrician. Increased risk for preterm labor, thrombosis, preeclampsia, infectious complications, ACS, and acute painful episodes have been reported during pregnancy. Hydroxyurea should be discontinued during pregnancy. GENETIC COUNSELING: SCD is inherited in an autosomal recessive manner. If both parents are known to be heterozygous for a HBB pathogenic variant, each sib of an affected individual has at conception a 25% chance of inheriting biallelic beta-globin chain variants and being affected, a 50% chance of inheriting one beta-globin chain variant and being heterozygous, and a 25% chance of inheriting neither of the familial beta-globin chain variants. If the SCD-related HBB pathogenic variants in a family are known, molecular genetic testing can be used to identify which at-risk family members are heterozygous; if only one (or neither) SCD-related HBB pathogenic variant in a family is known, HPLC can be used to detect common qualitative abnormalities (i.e., abnormal hemoglobins). Molecular genetic prenatal testing and preimplantation genetic testing for SCD are possible when both HBB pathogenic variants have been identified in an affected family member and the genetic status of the parents is known.