Beckwith-Wiedemann症候群

臨床的特徴：ベックウィズ・ヴィーデマン症候群（BWS）は、巨舌症、半側過形成、臍ヘルペス、新生児低血糖、巨大児症、胎児性腫瘍（例、ウィルムス腫瘍、肝芽腫、神経芽腫、横紋筋肉腫）、内臓肥大、副腎皮質細胞腫大、腎臓などを特徴とする成長障害である。異常（例、髄質異形成、腎石灰沈着症、髄質海綿腎）、耳のしわ/後螺旋耳窩。 BWS は、罹患した個人が特徴的な臨床的特徴を多数、または 1 つまたは 2 つだけ有する可能性がある臨床スペクトルであると考えられます。 BWS 患者のほとんどは、胎児発育後期および幼児期に急速な成長を示しますが、通常、成長速度は 7 ～ 8 歳までに遅くなります。大人の身長は通常、正常範囲内です。片側過形成（側方化過成長としても知られる）は出生時に認識されることが多く、時間の経過とともに多かれ少なかれ明らかになる場合があります。半側過形成は、身体の部分領域または選択された器官および組織に影響を与える可能性があります。半側過形成は体の片側に限定される場合 (同側)、または体の反対側 (対側) に及ぶ場合があります。巨舌症は通常、出生時に存在しており、乳児の呼吸を妨げたり、摂食を妨げたりすることがあります。新生児低血糖症は、BWS の乳児の約 50% で発生します。ほとんどのエピソードは軽度で一時的なものです。ただし、場合によっては、高インスリン血症による持続的な低血糖の場合、治療介入のために内分泌専門医との相談が必要になる場合があります。胎児性腫瘍発生のリスク増加に関しては、ウィルムス腫瘍のリスクは生後 7 年間に集中していると考えられますが、肝芽腫の発生リスクは生後 3 ～ 4 年間に集中しています。認知および神経行動の発達は通常は正常です。小児期以降の予後は一般に良好ですが、一部の成人では医学的管理が必要な問題（例、腎臓や骨格の問題など）が発生します。診断/検査: BWS の臨床診断は、第 1 段階の特徴的な臨床所見を 2 つ、または第 1 段階と第 2 段階の臨床所見を 1 つずつ有する発端者で確立できます。診断は、少なくとも 1 つの Tier 1 または Tier 2 の臨床所見があり、かつ以下のいずれかを伴う発端者でも確立できます。BWS と関連することが知られている 11p15.5 の異常なメチル化パターンを引き起こす体質的エピジェネティックまたはゲノム変化。また。 BWSに関連することが知られている染色体11p15.5のコピー数変異体。また。 CDKN1C におけるヘテロ接合性 BWS の原因となる病的バリアント。管理: 症状の治療: 低血糖は、軽度の場合は経口摂取、またはブドウ糖の補給で治療されます。高インスリン症は、内分泌専門医による標準的な薬物療法で治療されます。薬物治療に反応しない持続性低血糖症患者では、膵部分切除術が考慮される場合があります。巨舌症および/または上気道閉塞のある患者には、摂食および/または呼吸補助（出生時の挿管または重度の呼吸不全のための気管切開が必要な場合がある）が必要になる場合があります。この症状やその他の症状に対しては、舌縮小手術が考慮される場合があります。小児外科医によれば、臍ヘルニアには標準治療が推奨されています。脚の長さに差異がある場合は、シューリフトを考慮することもあります。脚の長さの不一致が 2 cm を超える場合には、思春期初期の骨端閉鎖前の骨端固定術が考慮される場合があります。あるいは、短い方の脚を長くすることを検討することもできます。顔面の片側過形成のある人の場合、評価と潜在的な治療のために頭蓋顔面センターへの紹介が考慮される場合があります。言語遅延/障害、新生物、先天性心疾患、高カルシウム尿症/腎臓異常がある場合は、標準治療が推奨されます。監視: 腫瘍の監視。小児期の悪性腫瘍のスクリーニングに関する視点は、地域、国内、および国際的な慣行によって異なります。北米では、腫瘍発生のリスクが 1% を超える場合、積極的な腫瘍スクリーニングが推奨されます。ヨーロッパの多くの国では、通常、腫瘍発生のリスクが 5% を超えた場合に、分子機構に基づいた積極的な腫瘍スクリーニング プロトコルが実施されます。腫瘍のスクリーニングは、通常、4 歳までは 3 か月ごとに肝臓、副腎、腎臓を観察できる腹部超音波検査が行われ、その後、4 歳から 7 歳までは 3 か月ごとに腎臓のみの超音波検査が行われます。血清アルファフェトプロテイン（AFP）レベルは、4歳になるまで3か月ごとに測定されます。年に 2 回、小児科医、遺伝学者、または小児腫瘍専門医による身体検査を受けることも推奨されます。 CDKN1C のヘテロ接合性病原性多様体を持つ小児における神経芽腫のスクリーニング提案には、腹部超音波検査、尿のバニリルマンデル酸およびホモバニリン酸、胸部 X 線検査が含まれ、6 歳までは 3 か月ごと、その後は 10 歳までは 6 か月ごとに行われます。非腫瘍サーベイランスには、成長パラメーターの測定、睡眠時無呼吸症候群の兆候/症状の評価、各訪問時の発達の進行/教育ニーズのモニタリングが含まれます。低血糖/高インスリン症の病歴のある新生児および乳児における内分泌学者の推奨に基づく給餌前の血清グルコースレベル、または低血糖と一致する兆候/症状のある新生児および乳児におけるランダムな血清グルコースレベル。毎年または半年ごとに潜在性腎石灰沈着症をスクリーニングするために、血圧測定と尿中カルシウム対クレアチニン比の測定を考慮する。腎石灰沈着症や髄様海綿腎臓などの所見を特定するために、8歳から思春期半ばまでは毎年、成人期には定期的に腎臓超音波検査を検討します。少なくとも骨格が成熟するまでは、毎回の来院時に片側過形成と脚の長さの不一致を評価する。臨床的に示されている歯科矯正評価の閾値が低い歯科評価。遺伝カウンセリング: BWS は、BWS 重要領域におけるインプリントされた遺伝子の異常な発現に関連しています。信頼性の高い再発リスク評価には、BWS 重要領域におけるインプリント遺伝子の異常発現の根底にある発端者の遺伝的メカニズムを同定する必要があります。大多数の家系の再発リスクは 1% 未満ですが、特定の根底にある遺伝的メカニズム (例、CDKN1C 病原性バリアントや 11p15 に関与するコピー数バリアント) は、性別に応じて 50% もの高い再発リスクと関連している可能性があります。送信する親と特定の変更。 BWS が再発した家系では、母性遺伝の CDKN1C 病原性変異が遺伝子変化の約 40% を占め、父方または母性遺伝のコピー数変異が遺伝子変化の約 9% を占めます。注目すべきことに、BWS患者の中には、11p15インプリントドメインおよび他のインプリント遺伝子座にメチル化変化がある人もいます。これらの人々については、原因不明の自然流産、胞状奇胎、またはBWSまたは別の刷り込み障害（例、シルバー・ラッセル症候群）を患う同胞について母親の病歴を再検討する必要がある。このような場合、母親のゲノム内の母体効果遺伝子のホモ接合性またはヘテロ接合性の病原性バリアントが重大な再発リスクをもたらす可能性があります。出生前検査および着床前遺伝子検査: 発端者に染色体 11p15.5 に関わるゲノム変異 (すなわち、細胞遺伝学的に見える重複、逆位、または転座)、11p15.5 のコピー数変異、または CDKN1C 病的変異が同定されている場合、絨毛膜絨毛サンプリング (CVS) または羊水穿刺によって得られたサンプルからの胎児 DNA の分析による出生前検査が可能です。着床前遺伝子検査は、家族性 CDKN1C 病的バリアントに対して可能であり、一部の家族性ゲノムバリアントに対しても可能である可能性があります。胎児のメチル化状態の評価には、羊水から抽出された DNA が最も信頼できる組織源であると現在考えられていますが、偽陰性の所見が報告されています。メチル化状態の出生前検査のために CVS 経由で取得した組織では、信頼できる結果が得られません。遺伝カウンセリングでは、エピジェネティックな変化に対する出生前検査の潜在的な限界を強調する必要があります。

CLINICAL CHARACTERISTICS: Beckwith-Wiedemann syndrome (BWS) is a growth disorder variably characterized by macroglossia, hemihyperplasia, omphalocele, neonatal hypoglycemia, macrosomia, embryonal tumors (e.g., Wilms tumor, hepatoblastoma, neuroblastoma, and rhabdomyosarcoma), visceromegaly, adrenocortical cytomegaly, kidney abnormalities (e.g., medullary dysplasia, nephrocalcinosis, and medullary sponge kidney), and ear creases / posterior helical ear pits. BWS is considered a clinical spectrum, in which affected individuals may have many or only one or two of the characteristic clinical features. Although most individuals with BWS show rapid growth in late fetal development and early childhood, growth rate usually slows by age seven to eight years. Adult heights are typically within the normal range. Hemihyperplasia (also known as lateralized overgrowth) is often appreciated at birth and may become more or less evident over time. Hemihyperplasia may affect segmental regions of the body or selected organs and tissues. Hemihyperplasia may be limited to one side of the body (ipsilateral) or involve opposite sides of the body (contralateral). Macroglossia is generally present at birth and can obstruct breathing or interfere with feeding in infants. Neonatal hypoglycemia occurs in approximately 50% of infants with BWS; most episodes are mild and transient. However, in some cases, persistent hypoglycemia due to hyperinsulinism may require consultation with an endocrinologist for therapeutic intervention. With respect to the increased risk for embryonal tumor development, the risk for Wilms tumor appears to be concentrated in the first seven years of life, whereas the risk for developing hepatoblastoma is concentrated in the first three to four years of life. Cognitive and neurobehavioral development is usually normal. After childhood, prognosis is generally favorable, although some adults experience issues requiring medical management (e.g., for renal or skeletal concerns). DIAGNOSIS/TESTING: The clinical diagnosis of BWS can be established in a proband who has two tier 1 characteristic clinical findings OR one tier 1 and one tier 2 clinical finding. A diagnosis can also be established in a proband with at least one tier 1 or tier 2 clinical finding AND either: A constitutional epigenetic or genomic alteration leading to an abnormal methylation pattern at 11p15.5 known to be associated with BWS; OR. A copy number variant of chromosome 11p15.5 known to be associated with BWS; OR. A heterozygous BWS-causing pathogenic variant in CDKN1C. MANAGEMENT: Treatment of manifestations: Hypoglycemia is treated with oral feeding if it is mild or with glucose supplementation. Hyperinsulinism is treated with standard pharmacotherapy per endocrinologist; partial pancreatectomy may be considered in those with persistent hypoglycemia who are unresponsive to pharmacologic treatment. Feeding and/or respiratory support (sometimes requiring intubation at birth or tracheostomy for severe respiratory insufficiency) may be needed for those with macroglossia and/or upper airway obstruction. Tongue reduction surgery may be considered for this and other indications. Standard treatment is recommended for omphalocele per pediatric surgeon. A shoe lift may be considered in those with a leg length discrepancy. Epiphysiodesis prior to epiphyseal closure in early puberty may be considered in instances with leg length discrepancy >2 cm; alternatively, leg lengthening of the shorter leg may be considered. For those with hemihyperplasia of the face, referral to a craniofacial center for assessment and potential treatments may be considered. If present, standard treatment is recommended for speech delay/impediment, neoplasia, congenital heart defects, and hypercalciuria / kidney anomalies. Surveillance: Tumor surveillance. Perspectives on screening for malignant tumors in childhood differ based on local, national, and international practices. In North America, proactive tumor screening is recommended when the risk of tumor development exceeds 1%. In many European countries, proactive tumor screening protocols are typically undertaken when the risk of tumor development exceeds 5% and are based on molecular mechanism. Tumor screening typically consists of abdominal ultrasound with views of the liver, adrenal glands, and kidneys every three months until age four years followed by kidney ultrasound only every three months from age four to seven years. Serum alpha-fetoprotein (AFP) levels are performed every three months until age four years. Physical exam by a pediatrician, geneticist, or pediatric oncologist twice a year is also recommended. Proposed screening for neuroblastoma in children with a heterozygous pathogenic variant in CDKN1C includes abdominal ultrasound, urine vanillylmandelic acid and homovanillic acid, and chest radiograph every three months until age six years, then every six months until age ten years. Non-tumor surveillance includes measurement of growth parameters, assessment for signs/symptoms of sleep apnea, and monitoring of developmental progress / educational needs at each visit; pre-feed serum glucose level per endocrinologist recommendations in neonates and infants with a history of hypoglycemia/hyperinsulinism or random serum glucose level in neonates and infants with signs/symptoms consistent with hypoglycemia; consideration of blood pressure measurements and measurement of urinary calcium-to-creatinine ratio to screen for occult nephrocalcinosis annually or biannually; consideration of kidney ultrasound to identify findings such as nephrocalcinosis and medullary sponge kidney annually between age eight years and mid-adolescence and periodically in adulthood; assessment of hemihyperplasia and leg length discrepancy at each visit at least until skeletal maturity; dental evaluation with low threshold for orthodontic evaluation as clinically indicated. GENETIC COUNSELING: BWS is associated with abnormal expression of imprinted genes in the BWS critical region. Reliable recurrence risk assessment requires identification of the genetic mechanism in the proband that underlies the abnormal expression of imprinted genes in the BWS critical region. While the majority of families have a recurrence risk of less than 1%, certain underlying genetic mechanisms (e.g., CDKN1C pathogenic variants and copy number variants involving 11p15) may be associated with a recurrence risk as high as 50% depending on the sex of the transmitting parent and the specific alteration. In families with recurrence of BWS, maternally inherited CDKN1C pathogenic variants account for approximately 40% of genetic alterations and paternally or maternally inherited copy number variants account for approximately 9% of genetic alterations. Of note, some individuals with BWS have methylation alterations in the 11p15 imprinted domain as well as in other imprinted loci. For these individuals review of the maternal history should be undertaken for unexplained spontaneous abortion, hydatidiform moles, or a sib with BWS or another imprinting disorder (e.g., Silver-Russell syndrome); in such cases, a homozygous or heterozygous pathogenic variant in maternal effect gene in the mother's genome may confer a significant recurrence risk. Prenatal testing and preimplantation genetic testing: If a genomic variant involving chromosome 11p15.5 (i.e., a cytogenetically visible duplication, inversion, or translocation), copy number variant of 11p15.5, or a CDKN1C pathogenic variant has been identified in the proband, prenatal testing via analysis of fetal DNA from samples obtained by chorionic villus sampling (CVS) or amniocentesis is possible. Preimplantation genetic testing is possible for a familial CDKN1C pathogenic variant and may be possible for some familial genomic variants. For evaluation of fetal methylation status, DNA extracted from amniotic fluid is currently felt to provide the most reliable tissue source, although false negative findings have been reported. Tissue obtained via CVS for prenatal testing for methylation status does not yield reliable results. Genetic counseling should emphasize the potential limitations of prenatal testing for epigenetic alterations.