血友病b

臨床的特徴: 血友病 B は、第 IX 因子凝固活性の欠乏を特徴とし、その結果、損傷、抜歯、または手術後の滲出が長く続き、創傷が完全に治癒する前に出血が遅延または再発します。診断の年齢と出血エピソードの頻度は、第 IX 因子凝固活性のレベルに関連しています。血友病 B 患者では、成人期よりも小児期および青年期に出血症状が頻繁に起こる可能性があります。重度の血友病 B 患者は、通常、生後 2 年間に診断されます。予防的治療を行わない場合、関節や筋肉の自然出血、軽傷、手術、抜歯による長期にわたる出血や過度の痛みや腫れなど、平均して月に最大 2 ～ 5 回の自然出血が発生する可能性があります。中等度の血友病 B 患者では、個人差はありますが、自然出血はほとんどありません。ただし、比較的軽度の外傷後に滲出が長引く、または遅れて起こることがあり、通常は 5 ～ 6 歳になる前に診断されます。出血の頻度は月に1回から年に1回までさまざまです。軽度の血友病 B 患者には自然出血エピソードはありません。しかし、術前・術後の治療を行わないと、手術や抜歯の際に不正出血が発生します。出血の頻度は、1年に1回から10年に1回までさまざまです。軽度の血友病 B 患者は、人生の後半になるまで診断されないことがよくあります。ヘテロ接合性女性の約 30% は、第 IX 因子凝固活性が 40% 未満であり、症状は通常軽度ですが、出血のリスクがあります (罹患した家族が軽度の血友病 B を患っている場合でも)。大きな外傷や侵襲的処置の後は、重症度に関係なく、通常、長期にわたる出血または過剰な出血が発生します。診断/検査: 血友病 B の診断は、第 IX 因子凝固活性が低い個人で確立されます。男性発端者の分子遺伝学的検査でヘミ接合性のF9病的バリアントが同定され、診断が確定した。症状のある女性の分子遺伝学的検査でヘテロ接合型 F9 病的バリアントが同定され、診断が確定します。管理: 症状の治療: 評価、教育、遺伝カウンセリング、治療のために血友病治療センター (HTC) に紹介します。標的療法：重症患者の場合、第 IX 因子凝固活性を 1% 以上維持するため、または必要に応じて出血を防ぎ正常な活動を可能にするために第 IX 因子濃縮液を予防的に注入することで転帰が改善され、慢性関節疾患が予防されます。中等度の血友病患者の中には、予防が有効なほど頻繁に出血する人もいます。毎週または隔週の投与を可能にする長時間作用型製品が現在入手可能です。急性出血エピソードに対する血漿由来または組換え第 IX 因子の静脈内注入は、症状が発生した後できるだけ早く行う必要があります。中等度および重度の血友病に罹患している個人/家族には、在宅点滴のトレーニングを提供する必要があります。支持療法：筋骨格系疾患の評価と治療のための理学療法。必要に応じて疼痛専門医の助けを借りた標準的な疼痛治療。輸血関連感染症の標準治療は、血漿由来濃縮物の殺ウイルス治療の前に感染した。サーベイランス: 重度または中等度の血友病 B の幼児の場合、HTC で 6 ～ 12 か月ごとに評価。重度または中等度の血友病 B を患う年長の小児および成人は、HTC での少なくとも年 1 回の評価から恩恵を受けることができます。軽度の血友病 B 患者の場合は、1 ～ 2 年ごとに HTC で評価。併存疾患のある人は、より頻繁な来院が必要になる場合があります。評価には、出血エピソードの見直し、必要に応じた治療計画の調整、関節と筋肉の評価、阻害剤のスクリーニング、必要に応じてウイルス検査、および個人の血友病 B および家族と関連するその他の問題についての話し合いが含まれる必要があります。コミュニティサポート。同種免疫阻害剤のスクリーニングは、第 IX 因子濃縮物による治療が開始された後、治療に対する臨床反応が最適以下である個人に対して行われます。避けるべき薬剤/状況: 血友病 B が除外されるまで、または重症度にかかわらず第 IX 因子濃縮物で治療されるまで、リスクのある男性の割礼。外傷、特に頭部損傷のリスクが高い活動。アスピリンおよびすべてのアスピリン含有製品。血小板機能に影響を与える他の薬や漢方薬の使用には注意してください。筋肉内注射には注意してください（圧力と氷を適用します。筋肉内注射は、第 IX 因子治療後または予防中に計画することができます）。リスクのある親族の評価：標的療法、支持療法、監視を迅速に開始することで恩恵を受けるであろう人をできるだけ早期に特定するために、罹患者のリスクのある無症候性の男性および女性の親族を評価することが適切である。リスクにさらされている女性の遺伝的状態を妊娠前または妊娠のできるだけ早い段階で確認することが推奨されます。妊娠管理: 母体の第 IX 因子レベルは妊娠中に増加しないため、ヘテロ接合体の女性は出産のため、および/または産後出血の治療または予防のために第 IX 因子の注入サポートが必要になる場合があります。ヘテロ接合体の母親は、産後の遅発性出血がないか監視する必要があります。トラネキサム酸は産後出血の予防に使用できます。その他: ビタミン K は血友病 B の出血を予防または制御しません。 遺伝カウンセリング: 血友病 B は X 連鎖的に遺伝します。男性発端者の同胞に対するリスクは、母親の遺伝的状態によって異なります。女性発端者の兄弟に対するリスクは、母親と父親の遺伝的状態によって異なります。発端者の母親が F9 病原性多様体を持っている場合、妊娠のたびに母親がそれを感染させる可能性は 50% です。発端者の父親がF9病原性多様体を持っている場合、彼はそれを娘全員に伝染させますが、息子には誰も伝染させません。病原性変異を受け継いだ男性は影響を受けます。病原性変異を受け継いだ女性はヘテロ接合体であり、出血の危険がある可能性があります。罹患した家族の中でF9病的バリアントが同定されれば、リスクのある家族の遺伝子検査、リスクの高い妊娠に対する出生前検査、着床前遺伝子検査が可能になります。

CLINICAL CHARACTERISTICS: Hemophilia B is characterized by deficiency in factor IX clotting activity that results in prolonged oozing after injuries, tooth extractions, or surgery, and delayed or recurrent bleeding prior to complete wound healing. The age of diagnosis and frequency of bleeding episodes are related to the level of factor IX clotting activity. In any individual with hemophilia B, bleeding episodes may be more frequent in childhood and adolescence than in adulthood. Individuals with severe hemophilia B are usually diagnosed during the first two years of life. Without prophylactic treatment, they may average up to two to five spontaneous bleeding episodes each month, including spontaneous joint or muscle bleeds, and prolonged bleeding or excessive pain and swelling from minor injuries, surgery, and tooth extractions. Individuals with moderate hemophilia B seldom have spontaneous bleeding, although it varies between individuals; however, they do have prolonged or delayed oozing after relatively minor trauma and are usually diagnosed before age five to six years. The frequency of bleeding episodes varies from once a month to once a year. Individuals with mild hemophilia B do not have spontaneous bleeding episodes; however, without pre- and postoperative treatment, abnormal bleeding occurs with surgery or tooth extractions. The frequency of bleeding may vary from once a year to once every ten years. Individuals with mild hemophilia B are often not diagnosed until later in life. Approximately 30% of heterozygous females have factor IX clotting activity lower than 40% and are at risk for bleeding (even if the affected family member has mild hemophilia B), although symptoms are usually mild. After major trauma or invasive procedures, prolonged or excessive bleeding usually occurs, regardless of severity. DIAGNOSIS/TESTING: The diagnosis of hemophilia B is established in individuals with low factor IX clotting activity. Identification of a hemizygous F9 pathogenic variant on molecular genetic testing in a male proband confirms the diagnosis. Identification of a heterozygous F9 pathogenic variant on molecular genetic testing in a symptomatic female confirms the diagnosis. MANAGEMENT: Treatment of manifestations: Referral to a hemophilia treatment center (HTC) for assessment, education, genetic counseling, and treatment. Targeted therapy: For those with severe disease, prophylactic infusions of factor IX concentrate to maintain factor IX clotting activity higher than 1% or as needed to prevent bleeding and allow normal activity improves outcomes and prevents chronic joint disease. Some individuals with moderate hemophilia bleed frequently enough to benefit from prophylaxis. Longer-acting products that allow weekly or biweekly dosing are now available. Intravenous infusion of plasma-derived or recombinant factor IX for acute bleeding episodes should be given as soon as possible after symptoms occur. Training in home infusion should be provided for individuals/families affected by moderate and severe hemophilia. Supportive care: Physical therapy for evaluation and treatment of musculoskeletal disease; standard treatments for pain with help from a pain specialist as needed; standard treatments for transfusion-related infections contracted prior to virucidal treatment of plasma-derived concentrates. Surveillance: For young children with severe or moderate hemophilia B, assessments every six to 12 months at an HTC; older children and adults with severe or moderate hemophilia B benefit from at least annual assessment at an HTC; for individuals with mild hemophilia B, assessment at an HTC every one to two years. Individuals with comorbidities may require more frequent visits. The assessment should include a review of bleeding episodes, adjustment of treatment plans as needed, a joint and muscle evaluation, an inhibitor screen, viral testing if indicated, and a discussion of any other issues related to the individual's hemophilia B as well as family and community support. Screening for alloimmune inhibitors is performed after treatment with factor IX concentrates has been initiated and in any individual with a suboptimal clinical response to treatment. Agents/circumstances to avoid: Circumcision of at-risk males until hemophilia B is either excluded or treated with factor IX concentrate regardless of severity; activities with a high risk of trauma, particularly head injury; aspirin and all aspirin-containing products. Cautious use of other medications and herbal remedies that affect platelet function. Use precaution with intramuscular injections (apply pressure and ice; intramuscular injection may be scheduled after factor IX treatment or while on prophylaxis). Evaluation of relatives at risk: It is appropriate to evaluate asymptomatic male and female at-risk relatives of an affected individual in order to identify as early as possible those who would benefit from prompt initiation of targeted therapy, supportive care, and surveillance. It is recommended that the genetic status of at-risk females be established prior to pregnancy or as early in a pregnancy as possible. Pregnancy management: Maternal factor IX levels do not increase during pregnancy and heterozygous females may need factor IX infusion support for delivery and/or to treat or prevent postpartum hemorrhage. Heterozygous mothers should be monitored for delayed bleeding postpartum. Tranexamic acid can be used to prevent postpartum hemorrhage. Other: Vitamin K does not prevent or control bleeding in hemophilia B. GENETIC COUNSELING: Hemophilia B is inherited in an X-linked manner. The risk to sibs of a male proband depends on the genetic status of the mother. The risk to sibs of a female proband depends on the genetic status of the mother and father. If the mother of the proband has an F9 pathogenic variant, the chance of the mother transmitting it in each pregnancy is 50%. If the father of the proband has an F9 pathogenic variant, he will transmit it to all his daughters and none of his sons. Males who inherit the pathogenic variant will be affected; females who inherit the pathogenic variant are heterozygotes and may be at risk for bleeding. Once the F9 pathogenic variant has been identified in an affected family member, genetic testing for at-risk family members, prenatal testing for a pregnancy at increased risk, and preimplantation genetic testing are possible.