VDAC、細胞の生と死を調節する多機能ミトコンドリアタンパク質

過去10年間の研究により、ミトコンドリオンの一般的な見解が拡張され、細胞エネルギーの生成をはるかに超えて機能を含めるようになりました。現在、ミトコンドリアは細胞シグナル伝達イベント、球体間コミュニケーション、老化、細胞増殖、疾患、細胞死において重要な役割を果たすことが認識されています。したがって、ミトコンドリアはアポトーシス（プログラムされた細胞死）の調節において中心的な役割を果たし、細胞の生命または死につながる細胞決定の場として機能します。細胞の生と死を制御するミトコンドリアタンパク質の1つは、ミトコンドリアポリンとしても知られる電圧依存性陰イオンチャネル（VDAC）です。ミトコンドリア外膜に位置するVDACは、ミトコンドリア代謝産物の侵入と出口のゲートキーパーとして機能し、それによってミトコンドリアと細胞の残りの部分の間のクロストークを制御します。VDACは、ミトコンドリア媒介アポトーシスの重要なプレーヤーでもあります。したがって、ミトコンドリアの代謝およびエネルギー機能の調節に加えて、VDACは、さまざまなリガンドおよびタンパク質との関連によって媒介されるさまざまな細胞生存および細胞死のシグナルの収束点であると思われます。この記事では、VDACチャネルについてその構造、ATP配給、CA（2+）恒常性に関連するもの、酸化ストレスに対する保護、アポトーシスの調節、いくつかの疾患への関与、および作用におけるその役割の観点から知られていることをレビューします。さまざまな薬の。最近の調査結果と最近解決されたNMRおよび結晶学に基づいたVDAC1の3D構造に照らして、このレビューの焦点は、細胞の生と死におけるVDACの中心的な役割にあり、ミトコンドリア媒介の調節におけるVDAC機能に対処します構造機能関係に重点を置いたアポトーシス。VDACの構造機能関係を理解することは、このチャネルがこのようなさまざまな機能をどのように実行できるかを解読するために重要であり、すべて細胞の生と死にとって重要です。このレビューは、新しい治療薬の合理的なターゲットとしてのVDAC1の可能性についての洞察も提供します。

Research over the past decade has extended the prevailing view of the mitochondrion to include functions well beyond the generation of cellular energy. It is now recognized that mitochondria play a crucial role in cell signaling events, inter-organellar communication, aging, cell proliferation, diseases and cell death. Thus, mitochondria play a central role in the regulation of apoptosis (programmed cell death) and serve as the venue for cellular decisions leading to cell life or death. One of the mitochondrial proteins controlling cell life and death is the voltage-dependent anion channel (VDAC), also known as mitochondrial porin. VDAC, located in the mitochondrial outer membrane, functions as gatekeeper for the entry and exit of mitochondrial metabolites, thereby controlling cross-talk between mitochondria and the rest of the cell. VDAC is also a key player in mitochondria-mediated apoptosis. Thus, in addition to regulating the metabolic and energetic functions of mitochondria, VDAC appears to be a convergence point for a variety of cell survival and cell death signals mediated by its association with various ligands and proteins. In this article, we review what is known about the VDAC channel in terms of its structure, relevance to ATP rationing, Ca(2+) homeostasis, protection against oxidative stress, regulation of apoptosis, involvement in several diseases and its role in the action of different drugs. In light of our recent findings and the recently solved NMR- and crystallography-based 3D structures of VDAC1, the focus of this review will be on the central role of VDAC in cell life and death, addressing VDAC function in the regulation of mitochondria-mediated apoptosis with an emphasis on structure-function relations. Understanding structure-function relationships of VDAC is critical for deciphering how this channel can perform such a variety of functions, all important for cell life and death. This review also provides insight into the potential of VDAC1 as a rational target for new therapeutics.