8 種類のオピオイドペプチドの血液脳関門透過性の分析的特徴付けと比較

新しく開発されたペプチドを含むオピオイド薬は、疼痛管理活動のために血液脳関門 (BBB) を通過する必要があります。BBB 輸送は一部のミューオピオイドペプチドについて断片的に記載されていますが、完全かつ比較的な概要は現在不足しています。この研究では、8 つのオピオイド ペプチド (EM-1、EM-2、CTAP、CTOP、DAMGO、デルモルフィン、TAPP、および TAPS) の BBB 輸送が記載され、比較されています。さらに、血漿および脳内の代謝安定性を評価しました。最も高い流入速度はデルモルフィンで得られ (K(in)=2.18 マイクロリットル/(g x 分))、続いて EM-1、EM-2 および TAPP ではより低い速度でした (K(in)=1.06-1.14 マイクロリットル/(g x 分))。DAMGO、CTOP、および TAPS では無視できる流入が観察されました (K(in) = 0.18 ～ 0.40 マイクロリットル/(g x 分))、CTAP では流入は観察されませんでした。毛細管枯渇により、すべてのペプチドが 75% 以上脳実質に到達したことが明らかになりました。TAPP (t(1/2) = 2.82 分) では流出が示され、EM-1、EM-2 および DAMGO (t(1/2) = 10.66 ～ 21.98 分) では程度は低いものの、他のペプチドでは顕著な流出は観察されませんでした。すべてのペプチドはマウス血漿および脳内で安定であり、血漿半減期の安定性が数分しか示されなかったEM-1およびEM-2を除いて、一般に脳内での安定性がより高かった。

Opioid drugs, including the newly developed peptides, should penetrate the blood-brain barrier (BBB) for pain management activity. Although BBB transport is fragmentarily described for some mu-opioid peptides, a complete and comparative overview is currently lacking. In this study, the BBB transport of eight opioid peptides (EM-1, EM-2, CTAP, CTOP, DAMGO, dermorphin, TAPP and TAPS) is described and compared. In addition, the metabolic stability in plasma and brain was evaluated. The highest influx rate was obtained for dermorphin (K(in)=2.18 microl/(g x min)), followed by smaller rates for EM-1, EM-2 and TAPP (K(in)=1.06-1.14 microl/(g x min)). Negligible influx was observed for DAMGO, CTOP and TAPS (K(in)=0.18-0.40 microl/(g x min)) and no influx for CTAP. Capillary depletion revealed that all peptides reached brain parenchyma for over 75%. Efflux was shown for TAPP (t(1/2)=2.82 min) and to a lesser extent for EM-1, EM-2 and DAMGO (t(1/2)=10.66-21.98 min), while no significant efflux was observed for the other peptides. All peptides were stable in mouse plasma and brain, with generally higher stability in brain, except for EM-1 and EM-2 which showed plasma half-life stabilities of a few minutes only.