ミトコンドリア2-オキソグルタル酸キャリアは、グルコースおよびグルタミン刺激インスリン分泌を媒介する代謝経路の一部です

膵島膵島ベータ細胞からのグルコース刺激インスリン分泌は、ピルビン酸塩/イソキトレート経路を介したピルビン酸循環に一部依存しており、2-オキソグルタレート（2OG）としても知られるサイトゾルアルファケトグルタレートを生成します。ここでは、2-オキソグルタル酸キャリア（OGC）を介した2OGのミトコンドリア輸送が栄養刺激インスリン分泌の制御に関与しているかどうかを調査しました。クローン膵臓ベータ細胞（832/13細胞）および小さな干渉RNAのアデノウイルス媒介送信による分離ラット膵島におけるOGCの抑制により、グルコース刺激インスリン分泌が有意に減少しました。OGC抑制はまた、グルタミンとグルタミン酸デヒドロゲナーゼ活性化因子2-アミノ-2-ノルボルネンカルボン酸に応答してインスリン分泌を減少させました。栄養素刺激の増加、グルコース使用、グルコース酸化、グルタミン酸化、またはATP：ADP比はOGCノックダウンの影響を受けませんでしたが、OGCの抑制は、グルコースとの刺激中のNADPH：NADP（+）比の有意な減少をもたらしましたが、NADP：NADP（+）比グルタミン + 2-アミノ-2-ノルボルネンカルボン酸。最後に、OGC抑制は、膜透過剤2OGアナログ、ジメチル-2OGに応答してインスリン分泌を減少させました。これらのデータは、OGCが、グルコース、アミノ酸、および有機酸セクターゴーグに共通する燃料刺激インスリン分泌のメカニズムの一部であり、ピルビン酸/イソシクレートサイクリング経路を介したフラックスを含む。この経路の成分は、適切な刺激分泌カップリングのために無傷のままでなければなりませんが、NADPHの生成は、これらの反応によって生成される普遍的なセカンドメッセンジャー信号ではないようです。

Glucose-stimulated insulin secretion from pancreatic islet beta-cells is dependent in part on pyruvate cycling through the pyruvate/isocitrate pathway, which generates cytosolic alpha-ketoglutarate, also known as 2-oxoglutarate (2OG). Here, we have investigated if mitochondrial transport of 2OG through the 2-oxoglutarate carrier (OGC) participates in control of nutrient-stimulated insulin secretion. Suppression of OGC in clonal pancreatic beta-cells (832/13 cells) and isolated rat islets by adenovirus-mediated delivery of small interfering RNA significantly decreased glucose-stimulated insulin secretion. OGC suppression also reduced insulin secretion in response to glutamine plus the glutamate dehydrogenase activator 2-amino-2-norbornane carboxylic acid. Nutrient-stimulated increases in glucose usage, glucose oxidation, glutamine oxidation, or ATP:ADP ratio were not affected by OGC knockdown, whereas suppression of OGC resulted in a significant decrease in the NADPH:NADP(+) ratio during stimulation with glucose but not glutamine + 2-amino-2-norbornane carboxylic acid. Finally, OGC suppression reduced insulin secretion in response to a membrane-permeant 2OG analog, dimethyl-2OG. These data reveal that the OGC is part of a mechanism of fuel-stimulated insulin secretion that is common to glucose, amino acid, and organic acid secretagogues, involving flux through the pyruvate/isocitrate cycling pathway. Although the components of this pathway must remain intact for appropriate stimulus-secretion coupling, production of NADPH does not appear to be the universal second messenger signal generated by these reactions.