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シクロホスファミド（CPA）は、癌化学療法で広く使用されているDNAアルキル化剤です。CPAは、DNAのグアニンのN-7位置をアルキル化してn- [2-（n7-グアニニル）エチル] -n- [2-ヒドロキシエチル] - アミン（g（g）を産生する代謝マスタードおよびノルニトロゲンマスタード（NOR）に代謝活性化を受けます。-nor-oh）単層とn、n-bis [2-（n7-グアニニル）エチル]アミン架橋（G-nor-g）。G-NOR-Gクロスリンクは細胞毒性が強く、CPAの生物学的活性の原因であると考えられています。現在の研究では、同位体希釈高性能液体クロマトグラフィーエレクトロスプレーイオン化（陽イオン）タンデム質量分析（HPLC-ESI（+） - MS/MS）方法論が開発され、ヒト血液中のG-NOR-G付加物を正確に定量化する。私たちのアプローチでは、白血球（5-20マイクログ）から抽出されたDNAに[（15）n（10）]] -g-nor-gの内部標準がスパイクされ、熱加水分解を受けてg-nor-gを放出します。DNAバックボーンからの付加物。固相抽出後、G-NOR-Gコンジュゲートは、選択した反応モニタリングモードで毛細血管HPLC-ESI-MS/MSによって定量化されます。50〜60 mg/kgの静脈内CPAを投与された3人の癌患者の血液から抽出されたDNAについて、新しい方法論の適用が実証されています。G-NOR-G付加物の最大数（10（6）あたり最大18付加物）がCPA投与後4〜8時間後に観察され、その後、おそらく付加体加水分解、DNA修復により、時間の経過とともに徐々に減少しました。そして白血球死。この方法論は、CPA誘発DNA-DNA架橋の個人間の違いの将来の調査に役立ちます。
シクロホスファミド（CPA）は、癌化学療法で広く使用されているDNAアルキル化剤です。CPAは、DNAのグアニンのN-7位置をアルキル化してn- [2-（n7-グアニニル）エチル] -n- [2-ヒドロキシエチル] - アミン（g（g）を産生する代謝マスタードおよびノルニトロゲンマスタード（NOR）に代謝活性化を受けます。-nor-oh）単層とn、n-bis [2-（n7-グアニニル）エチル]アミン架橋（G-nor-g）。G-NOR-Gクロスリンクは細胞毒性が強く、CPAの生物学的活性の原因であると考えられています。現在の研究では、同位体希釈高性能液体クロマトグラフィーエレクトロスプレーイオン化（陽イオン）タンデム質量分析（HPLC-ESI（+） - MS/MS）方法論が開発され、ヒト血液中のG-NOR-G付加物を正確に定量化する。私たちのアプローチでは、白血球（5-20マイクログ）から抽出されたDNAに[（15）n（10）]] -g-nor-gの内部標準がスパイクされ、熱加水分解を受けてg-nor-gを放出します。DNAバックボーンからの付加物。固相抽出後、G-NOR-Gコンジュゲートは、選択した反応モニタリングモードで毛細血管HPLC-ESI-MS/MSによって定量化されます。50〜60 mg/kgの静脈内CPAを投与された3人の癌患者の血液から抽出されたDNAについて、新しい方法論の適用が実証されています。G-NOR-G付加物の最大数（10（6）あたり最大18付加物）がCPA投与後4〜8時間後に観察され、その後、おそらく付加体加水分解、DNA修復により、時間の経過とともに徐々に減少しました。そして白血球死。この方法論は、CPA誘発DNA-DNA架橋の個人間の違いの将来の調査に役立ちます。
Cyclophosphamide (CPA) is a DNA alkylating agent widely used in cancer chemotherapy. CPA undergoes metabolic activation to phosphoramide mustard and nornitrogen mustard (NOR) which alkylate the N-7 position of guanine in DNA to produce N-[2-(N7-guaninyl) ethyl]-N-[2-hydroxyethyl]-amine (G-NOR-OH) monoadducts and N,N-bis[2-(N7-guaninyl) ethyl] amine cross-links (G-NOR-G). G-NOR-G cross-links are strongly cytotoxic and are thought to be responsible for the biological activity of CPA. In the present work, an isotope dilution high-performance liquid chromatography-electrospray ionization (positive ion) tandem mass spectrometry (HPLC-ESI(+)-MS/MS) methodology was developed to accurately quantify G-NOR-G adducts in human blood. In our approach, DNA extracted from white blood cells (5-20 microg) is spiked with an internal standard of [(15)N(10)]-G-NOR-G and subjected to thermal hydrolysis to release G-NOR-G adducts from the DNA backbone. Following solid phase extraction, G-NOR-G conjugates are quantified by capillary HPLC-ESI-MS/MS in the selected reaction monitoring mode. The application of the new methodology is demonstrated for DNA extracted from blood of three cancer patients receiving 50-60 mg/kg of intravenous CPA. The highest numbers of G-NOR-G adduct (up to 18 adducts per 10(6) normal nucleotides) were observed 4-8 h following CPA administration, followed by a gradual decrease over time, probably due to adduct hydrolysis, DNA repair, and white blood cell death. This methodology will be useful for future investigations of the interindividual differences for CPA-induced DNA-DNA cross-linking.
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