AMP活性化プロテインキナーゼは、インスリン受容体基質1 S794および結節性硬化症2 S1345リン酸化の刺激を介して、血管平滑筋細胞のIGF-Iシグナル伝達とタンパク質合成を阻害します。

AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）はIGF-I作用を阻害しますが、AMPK機能が未定義になっているメカニズム。この研究では、IGF-I刺激ホスホノソチド-3-キナーゼ（PI3K）経路の活性化の阻害を媒介するAMPKによって誘導されたシグナル伝達イベントを特定しました。AMPK活性化因子メトホルミンは、AMPK THR172リン酸化を刺激し、AKT/塊茎硬化症2（TSC2）/ラパマイシン（MTOR）/P70S6キナーゼ（P70S6K）の哺乳類標的のIGF-I刺激リン酸化を阻害しました。AMPKの構成的活性型の発現は、AKT/TSC2/MTOR/P70S6Kおよびタンパク質合成のIGF-I刺激活性化を抑制しましたが、AMPKノックダウンはIGF-Iに対する応答を強化しました。AMPKがIGF-Iシグナル伝達を阻害するメカニズムを決定するために、インスリン受容体基質-1（IRS-1）の役割を調べました。メトホルミンと構成的に活性化されたAMPKの両方が、IRS-1 Ser794のリン酸化を促進し、PI3Kのp85サブユニットのIRS-1チロシンリン酸化と動員の減少をもたらしました。IRS-1 S794Aの過剰発現は、IGF-I刺激IRS-1チロシンリン酸化、p85関連、およびタンパク質合成の増加と関連していました。他のシグナル伝達分子がAMPKの効果を媒介したかどうかを判断するために、TSC2機能を調べました。TSC2/S1345A（AMPKリン酸化の部位）を過剰発現する細胞は、P70S6キナーゼのメトホルミン誘発阻害に対する反応性が低かった。これらの発見は、マウスへのメトホルミンの投与により、AKT/mTOR/P70S6KのIGF-I刺激リン酸化の阻害をもたらしたため、動物全体の生理学に関連しています。結論として、AMPKは、IRS-1セリン794リン酸化の刺激を通じてIGF-I刺激PI3K経路活性化を阻害するように機能します。IGF-Iは同化反応の重要な刺激剤であるため、AMPKのこの効果は、タンパク質合成に対する抑制効果の一部を説明する可能性があり、したがって、他の細胞プロセスによるより効率的なエネルギー使用を可能にします。

AMP-activated protein kinase (AMPK) inhibits IGF-I actions, but the mechanism by which AMPK functions is undefined. This study identified signaling events that were induced by AMPK that mediated inhibition of IGF-I-stimulated phosphoinosotide-3-kinase (PI3K) pathway activation. The AMPK activator metformin stimulated AMPK Thr172 phosphorylation and inhibited IGF-I-stimulated phosphorylation of Akt/tuberous sclerosis 2 (TSC2)/mammalian target of rapamycin (mTOR)/p70S6 kinase (p70S6K). Expression of constitutively active forms of AMPK suppressed IGF-I-stimulated activation of Akt/TSC2/mTOR/p70S6K and protein synthesis, whereas AMPK knockdown resulted in enhanced responses to IGF-I. To determine the mechanism by which AMPK inhibited IGF-I signaling, the role of insulin receptor substrate-1 (IRS-1) was examined. Both metformin and constitutively activated AMPK enhanced phosphorylation of IRS-1 Ser794, which led to decreased IRS-1 tyrosine phosphorylation and recruitment of the p85 subunit of PI3K. Overexpression of IRS-1 S794A was associated with increased IGF-I-stimulated IRS-1 tyrosine phosphorylation, p85 association, and protein synthesis. To determine whether other signaling molecules mediated the effect of AMPK, TSC2 function was examined. Cells overexpressing TSC2/S1345A (the site of AMPK phosphorylation) were less responsive to metformin-induced inhibition of p70S6 kinase. These findings are relevant to whole animal physiology because administration of metformin to mice resulted in inhibition of IGF-I-stimulated phosphorylation of Akt/mTOR/p70S6K. In conclusion, AMPK functions to inhibit IGF-I-stimulated PI3K pathway activation through stimulation of IRS-1 serine 794 phosphorylation. Because IGF-I is an important stimulant of the anabolic response, this effect of AMPK could account for part of its inhibitory effect on protein synthesis, thus allowing more efficient energy use by other cellular processes.