フォリスタチン遺伝子の送達は、非ヒト霊長類の筋肉の成長と強度を高める

筋肉細胞で産生される筋肉成長の血液媒介的な負の調節因子であるミオスタチンの拮抗薬は、げっ歯類の研究で筋肉量と強度を高めることにかなりの約束を示し、ヒト筋肉疾患の潜在的な治療薬としての役割を果たす可能性があります。これらの薬剤の中で最も強力なフォリスタチンの1つであるフォリスタチンは、マウスで安全かつ効果的ですが、非人間の霊長類では同様のテストは実施されていません。臨床翻訳のためのこの重要な基準を評価するために、骨格筋に影響を与えるが、非乳房細胞には最小限の影響しかないヒトフォリスタチンの交代的な形式の形態をテストしました。アデノ関連ウイルス血清型1ベクター、AAV1-FS344から発現したフォリスタチンアイソフォームであるカノモルガスマカクモンキーの大腿四頭筋に注入すると、筋肉の大きさと強度が発音され、耐久性のある増加が誘発されます。導入遺伝子の長期発現は、主要臓器の形態または機能に異常な変化をもたらさず、AAV1ベクターの筋肉内注射による遺伝子送達の安全性を示しています。私たちの結果は、マウスの所見とともに、AAV1-FS344による治療が特定の変性筋肉疾患の患者の筋肉量と機能を改善する可能性があることを示唆しています。

Antagonists of myostatin, a blood-borne negative regulator of muscle growth produced in muscle cells, have shown considerable promise for enhancing muscle mass and strength in rodent studies and could serve as potential therapeutic agents for human muscle diseases. One of the most potent of these agents, follistatin, is both safe and effective in mice, but similar tests have not been performed in nonhuman primates. To assess this important criterion for clinical translation, we tested an alternatively spliced form of human follistatin that affects skeletal muscle but that has only minimal effects on nonmuscle cells. When injected into the quadriceps of cynomolgus macaque monkeys, a follistatin isoform expressed from an adeno-associated virus serotype 1 vector, AAV1-FS344, induced pronounced and durable increases in muscle size and strength. Long-term expression of the transgene did not produce any abnormal changes in the morphology or function of key organs, indicating the safety of gene delivery by intramuscular injection of an AAV1 vector. Our results, together with the findings in mice, suggest that therapy with AAV1-FS344 may improve muscle mass and function in patients with certain degenerative muscle disorders.