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Trifluorothymidine（TFT）は、現在フェーズII研究で評価されている新規経口製剤TAS-102の一部です。薬剤耐性は、癌療法の重要な制限です。本研究の目的は、2つの異なるスケジュールを使用してH630結腸癌細胞のTFTに対する耐性を誘導し、耐性メカニズムを分析することでした。細胞をTFTに連続または断続的に露出させ、それぞれH630-CTFTとH630-4TFTをもたらしました。交差耐性、細胞周期、タンパク質発現、およびチミジンホスホリラーゼ（TP）、チミジンキナーゼ（TK）、チミジル酸シンターゼ（TS）、均衡ヌクレオシド輸送体（HENT）、遺伝子発現（ミクロアレイ）、およびジェノムのような細胞が分析されました。変更。両方の細胞株は、2'-デオキシ-5-フルオリジン（> 170倍）に耐抵抗性がありました。IC（75）-TFTへの曝露により、H630細胞のS/G（2）-M相が増加しましたが、耐性バリアントでは変化は観察されませんでした。2つの主要な標的酵素TSとTPは、両方のTFT耐性バリアントで変更されたままでした。H630-4TFT細胞では、TKタンパク質の発現と活性が低下し、TFTの活性化が少なくなり、TFT耐性のメカニズムである可能性が最も高い。H630-CTFT細胞では、mRNAの発現を2〜3倍減少させ、TFTヌクレオチドの蓄積が5〜10倍減少しました。驚くべきことに、マイクロアレイ-MRNA分析により、分泌ホスホリパーゼ-A2（SPLA2; 47倍）が大幅に増加したことが明らかになりました。SPLA2阻害はTFT耐性を部分的に逆転させました。H630-CTFTには多くの染色体異常がありましたが、TFT耐性におけるSPLA2の正確な役割は不明のままです。全体として、TFTへの耐性誘導は、TKタンパク質発現や酵素活性の低下、飼育発現の減少、および（リン症）脂質代謝を含む耐性のさまざまなメカニズムにつながる可能性があります。モルがんther;9（4）;1047-57。（c）2010 AACR。
Trifluorothymidine（TFT）は、現在フェーズII研究で評価されている新規経口製剤TAS-102の一部です。薬剤耐性は、癌療法の重要な制限です。本研究の目的は、2つの異なるスケジュールを使用してH630結腸癌細胞のTFTに対する耐性を誘導し、耐性メカニズムを分析することでした。細胞をTFTに連続または断続的に露出させ、それぞれH630-CTFTとH630-4TFTをもたらしました。交差耐性、細胞周期、タンパク質発現、およびチミジンホスホリラーゼ（TP）、チミジンキナーゼ（TK）、チミジル酸シンターゼ（TS）、均衡ヌクレオシド輸送体（HENT）、遺伝子発現（ミクロアレイ）、およびジェノムのような細胞が分析されました。変更。両方の細胞株は、2'-デオキシ-5-フルオリジン（> 170倍）に耐抵抗性がありました。IC（75）-TFTへの曝露により、H630細胞のS/G（2）-M相が増加しましたが、耐性バリアントでは変化は観察されませんでした。2つの主要な標的酵素TSとTPは、両方のTFT耐性バリアントで変更されたままでした。H630-4TFT細胞では、TKタンパク質の発現と活性が低下し、TFTの活性化が少なくなり、TFT耐性のメカニズムである可能性が最も高い。H630-CTFT細胞では、mRNAの発現を2〜3倍減少させ、TFTヌクレオチドの蓄積が5〜10倍減少しました。驚くべきことに、マイクロアレイ-MRNA分析により、分泌ホスホリパーゼ-A2（SPLA2; 47倍）が大幅に増加したことが明らかになりました。SPLA2阻害はTFT耐性を部分的に逆転させました。H630-CTFTには多くの染色体異常がありましたが、TFT耐性におけるSPLA2の正確な役割は不明のままです。全体として、TFTへの耐性誘導は、TKタンパク質発現や酵素活性の低下、飼育発現の減少、および（リン症）脂質代謝を含む耐性のさまざまなメカニズムにつながる可能性があります。モルがんther;9（4）;1047-57。（c）2010 AACR。
Trifluorothymidine (TFT) is part of the novel oral formulation TAS-102, which is currently evaluated in phase II studies. Drug resistance is an important limitation of cancer therapy. The aim of the present study was to induce resistance to TFT in H630 colon cancer cells using two different schedules and to analyze the resistance mechanism. Cells were exposed either continuously or intermittently to TFT, resulting in H630-cTFT and H630-4TFT, respectively. Cells were analyzed for cross-resistance, cell cycle, protein expression, and activity of thymidine phosphorylase (TP), thymidine kinase (TK), thymidylate synthase (TS), equilibrative nucleoside transporter (hENT), gene expression (microarray), and genomic alterations. Both cell lines were cross-resistant to 2'-deoxy-5-fluorouridine (>170-fold). Exposure to IC(75)-TFT increased the S/G(2)-M phase of H630 cells, whereas in the resistant variants, no change was observed. The two main target enzymes TS and TP remained unchanged in both TFT-resistant variants. In H630-4TFT cells, TK protein expression and activity were decreased, resulting in less activated TFT and was most likely the mechanism of TFT resistance. In H630-cTFT cells, hENT mRNA expression was decreased 2- to 3-fold, resulting in a 5- to 10-fold decreased TFT-nucleotide accumulation. Surprisingly, microarray-mRNA analysis revealed a strong increase of secretory phospholipase-A2 (sPLA2; 47-fold), which was also found by reverse transcription-PCR (RT-PCR; 211-fold). sPLA2 inhibition reversed TFT resistance partially. H630-cTFT had many chromosomal aberrations, but the exact role of sPLA2 in TFT resistance remains unclear. Altogether, resistance induction to TFT can lead to different mechanisms of resistance, including decreased TK protein expression and enzyme activity, decreased hENT expression, as well as (phospho)lipid metabolism. Mol Cancer Ther; 9(4); 1047-57. (c)2010 AACR.
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