アンジオテンシンII型受容体ブロッカーオルメサルタンの二重鎖ドメインの臨床的および薬物療法関連の関連性

以前、アンジオテンシンII型1（（1））受容体遮断薬（ARB）オルメサルタンには、逆アゴニズム（IA）を誘発する2つの重要な相互作用があることが報告されました。これらの相互作用を「ダブルチェーンドメイン（DCD）」と呼びます。オルメサルタンの臨床薬物療法の関連性はまだ不明であるため、ラットとヒトのこれらの効果を調べました。ダール塩濃度の高血圧ラットの腎不全の進行段階での効果を分析しました（研究1）。ラットに9週齢に高塩食を与え、16〜21週間で3つの治療レジメンに任意に割り当てられました：DCDのないオルメサルタン（6 mg/kgに関連する化合物であるDCDを使用したオルメサルタン（2 mg/kg/日）/日、R-239470）またはプラセボ。また、オルメサルタンの抑うつ効果を、本質的な高血圧症患者の他のARBの効果と比較しました（研究2）。この研究のために、オルメサルタン以外のARBを受けていた30人の重要な高血圧患者が募集されました。当社のプロトコルは病院倫理委員会によって承認され、インフォームドコンセントは、オルメサルタン以外のARBからオルメサルタン以外のARBから切り替える12週間前にすべての患者から得られました。研究1では、オルメサルタンは、3つのグループ間で血圧を下げることなく、21週間で尿タンパク質排泄とクレアチニンに対する比率のより顕著な抑制を誘導しました。研究2では、オルメサルタンの抑うつ効果は、DCDを含んでいない他のARBの抑制効果よりも有意に強かった。オルメサルタンによるこれらの加法効果は、DCDによる可能性があります。

We previously reported that the angiotensin II type 1 (AT(1)) receptor blocker (ARB) olmesartan has two important interactions to evoke inverse agonism (IA). We refer to these interactions as the "double-chain domain (DCD)." Since the clinical pharmacotherapeutic relevance of olmesartan is still unclear, we examined these effects in rats and humans. We analyzed the effects at an advanced stage of renal insufficiency in Dahl salt-sensitive hypertensive rats (Study 1). Rats were fed a high-salt diet from age 9 weeks and arbitrarily assigned to three treatment regimens at age 16 to 21 weeks: olmesartan (2 mg/kg/day) with DCD, a compound related to olmesartan without DCD (6 mg/kg/day, R-239470) or placebo. We also compared the depressor effects of olmesartan to those of other ARBs in patients with essential hypertension (Study 2). Thirty essential hypertensive outpatients who had been receiving ARBs other than olmesartan were recruited for this study. Our protocol was approved by the hospital ethics committee and informed consent was obtained from all patients 12 weeks prior to switching from ARBs other than olmesartan to olmesartan. In Study 1, olmesartan induced a more prominent suppression of the ratio of urinary protein excretion to creatinine at age 21 weeks without lowering blood pressure among the three groups. In Study 2, the depressor effect of olmesartan was significantly stronger than those of other ARBs, which do not contain the DCD. These additive effects by olmesartan may be due to DCD.