遺伝子治療は、先天性アクラマトプシアのコーン機能を救助します

網膜色素上皮の遺伝性疾患を持つ動物およびヒトにおける組換えアデノ関連ウイルス（RAAV）を介した遺伝子補充療法による視覚機能の回復の成功は、網膜治療の新しい時代を迎えました。ただし、多くの網膜障害では、変異体ロッドおよび/またはコーンに対する治療ベクターの標的化が必要です。この研究では、原発性コーン光受容体障害アクラマトプシアは、コーン光受容体を対象とした遺伝子治療を開発するための理想的な翻訳モデルとして機能しました。ヒト赤色コーンオプシンプロモーターの異なる形態を持つRAAVを介した遺伝子補充療法が、CNGB3 Achromatopsiaの2つのイヌモデルでコーン機能と日視の回復をもたらしたことを実証します。。観察された治療効果の堅牢性と安定性は、変異が独立していましたが、プロモーターと年齢に依存していました。若い動物の赤い円錐オプシンプロモーターの長いバージョンを持つRaav5-HCNGB3の網膜下投与は、少なくとも33か月間安定した治療効果をもたらしました。我々の結果は、アクロマトプシアおよびその他の円錐特異的障害における円錐指向遺伝子治療の将来の臨床試験に対する有望です。

The successful restoration of visual function with recombinant adeno-associated virus (rAAV)-mediated gene replacement therapy in animals and humans with an inherited disease of the retinal pigment epithelium has ushered in a new era of retinal therapeutics. For many retinal disorders, however, targeting of therapeutic vectors to mutant rods and/or cones will be required. In this study, the primary cone photoreceptor disorder achromatopsia served as the ideal translational model to develop gene therapy directed to cone photoreceptors. We demonstrate that rAAV-mediated gene replacement therapy with different forms of the human red cone opsin promoter led to the restoration of cone function and day vision in two canine models of CNGB3 achromatopsia, a neuronal channelopathy that is the most common form of achromatopsia in man. The robustness and stability of the observed treatment effect was mutation independent, but promoter and age dependent. Subretinal administration of rAAV5-hCNGB3 with a long version of the red cone opsin promoter in younger animals led to a stable therapeutic effect for at least 33 months. Our results hold promise for future clinical trials of cone-directed gene therapy in achromatopsia and other cone-specific disorders.