レニン - アンジオテンシン系の遮断は、進行したグリケーション最終生成物を介したシグナル伝達経路を減衰させます

目的：高度な糖化最終製品（年齢）と年齢の受容体（怒り）は、糖尿病性血管合併症に重要な役割を果たします。マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）およびアポトーシスは、プラークの不安定性に寄与します。レニン - アンジオテンシン系（RAS）は、血管壁のNADPHオキシダーゼ依存性レドックスシグナル伝達経路にとって重要です。年齢層のシグナル伝達経路と、MMP-9やアポトーシスを含むその下流のイベントに対するRAS遮断の影響を調査しました。 方法：培養ウサギ大動脈平滑筋細胞（SMC）を使用しました。これは、テモカプリラットまたはオルメサルタンの存在下または非存在下で年齢とともに刺激されました。 結果：アンジオテンシン変換酵素（ACE）mRNAレベルは、年齢を追加してから4〜6時間増加しました。年齢誘発RAC1およびP47（PHOX）膜転座、反応性酸素種（ROS）生成および15分以内のNF-Kappabリン酸化、および18時間後のさまざまな分子発現は、テモカプリラットまたはオルメサルタンによってRAS遮断によって減衰しました。膜型1-MMP（MT1-MMP）、単球化学誘引物質タンパク質-1（MCP-1）、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1（PAI-1）を含む他の分子と同様に、年齢誘発性の怒りの発現と他の分子はNADPHオキシダーゼシグナル伝達でした。- TemocaprilatとOlmesartanに依存して鈍い。MMP-9の発現と活性を含むプラークの不安定性のパラメーター、およびアポトーシスは年齢によって上方制御され、これはテモカプリラットまたはオルメサルタンによって著しく減衰しました。孤立したヒト単球培養を使用して、年齢誘発性のROS生成と分子発現もRAS遮断によって弱められました。 結論：本研究は、MMP-9やアポトーシスを含む年齢トリガーされたNADPHオキシダーゼシグナル伝達経路がRAS遮断によって減衰したことを示しています。

AIM: Advanced glycation end products (AGE) and a receptor for AGE (RAGE) play a key role in diabetic vascular complications. Matrix metalloproteinases (MMPs) and apoptosis contribute to plaque instability. The renin-angiotensin system (RAS) is crucial for NADPH oxidase-dependent redox signaling pathways in the vascular wall. We investigated the effects of RAS blockade on AGE-triggered signaling pathways and its downstream events, including MMP-9 and apoptosis. METHODS: We used cultured rabbit aortic smooth muscle cells (SMCs), which were stimulated with AGE in the presence or absence of temocaprilat or olmesartan. RESULTS: Angiotensin converting enzyme (ACE) mRNA levels were increased 4 to 6 hours after adding AGE. AGE induced Rac1 and p47(phox) membrane translocation, reactive oxygen species (ROS) generation and NF-kappaB phosphorylation within 15 minutes, and various molecular expressions after 18 hours, which were attenuated by RAS blockade by temocaprilat or olmesartan. AGE-induced RAGE expression, as well as other molecules, including membrane type 1-MMP (MT1-MMP), monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), was NADPH oxidase signaling-dependent and blunted by temocaprilat and olmesartan. The parameters of plaque instability, including MMP-9 expression and activity, and apoptosis were up-regulated by AGE, which was markedly attenuated by temocaprilat or olmesartan. Using isolated human monocyte culture, AGE-induced ROS generation and molecular expression were also attenuated by RAS blockade. CONCLUSION: The present study shows that AGE-triggered NADPH oxidase signaling pathways, including MMP-9 and apoptosis, were attenuated by RAS blockade, which may be an attractive strategy for treating plaque instability in diabetic vascular complications.