CTL関連抗原-4遮断とCD25調節T細胞の枯渇の組み合わせは、結腸癌のマウスモデルにおける樹状細胞ベースのワクチンの腫瘍免疫を促進する

免疫調節は、いくつかのマウス腫瘍の進行性成長に関与することが示されています。CTL関連抗原-4（CTLA-4）CD4（+）CD25（+）調節T（TREG）細胞の遮断または除去を介した免疫調節経路の中断は、がん免疫療法の有望な戦略であると思われます。この研究では、CTLA-4遮断とTREG細胞の枯渇の組み合わせが、臨床的に関連するマウスモデルにおける樹状細胞（DC）ベースのワクチンの効力を改善するという仮説をテストしました。）および治療環境での結腸癌の治療のためのHLA-A2。ワクチン接種前またはワクチンによる抗CTLA-4抗体の全身投与前の抗CD25抗体の投与により、DCベースのワクチン単独で免疫されたマウスと比較して、CEA発現腫瘍に対する腫瘍のない生存率が改善されることがわかりました。しかし、ワクチンの有効性は、抗CTLA-4抗体をTreg阻害と組み合わせた場合に最も効果的であることが証明されました。このワクチン接種戦略により、腫瘍のない生存率が劇的に改善され、長期にわたる免疫応答が発生しました。組み合わせたワクチン接種戦略により、IFN-GAMMAの分泌が増加し、HLA-A2制限CEA特異的CTL応答が強化されました。さらに、ワクチンとともに抗CD25および抗CTLA-4抗体の同時投与は、より進行した腫瘍に対して効果的でした。これらの結果は、T細胞調節経路の同時遮断がCEA（+）結腸癌に対する治療的抗腫瘍免疫の誘導に対する有望なアプローチであるという証拠を提供します。

Immune regulation has been shown to be involved in the progressive growth of some murine tumours. Interruption of immune regulatory pathways via CTL-associated antigen-4 (CTLA-4) blockade or removal of CD4(+) CD25(+) regulatory T (Treg) cells appears to be a promising strategy for cancer immunotherapy. In this study, we tested the hypothesis that the combination of CTLA-4 blockade and depletion of Treg cells would improve the potency of dendritic cell (DC)-based vaccine in a clinically relevant mouse model, which is transgenic for both carcinoembryonic antigen (CEA) and HLA-A2 for the treatment of colon carcinoma in a therapeutic setting. We found that administration of anti-CD25 antibody prior to vaccination or systemic administration of anti-CTLA-4 antibody with the vaccine improved tumour-free survival against CEA-expressing tumours compared with mice immunized with DC-based vaccine alone. However, the efficacy of the vaccine proved to be most effective when anti-CTLA-4 antibody was combined with Treg inhibition. This vaccination strategy dramatically improved the tumour-free survival and allowed the development of long-lasting immune responses. The combined vaccination strategy resulted in increased secretion of IFN-gamma and enhanced HLA-A2-restricted CEA-specific CTL responses. Furthermore, coadministration of anti-CD25 and anti-CTLA-4 antibodies along with the vaccine was effective against more advanced tumours. These results provide evidence that simultaneous blockade of T-cell regulatory pathways is a promising approach for the induction of therapeutic antitumour immunity against CEA(+) colon carcinoma.