ProK2およびProKR2遺伝子の変異によって引き起こされるKallmann症候群：病態生理学および遺伝子型表現型相関

プロキネチン2ペプチド（ProK2）とその7トランス膜ドメイン2型受容体ProKR2の変異は、常染色体Kallmann症候群（KS）の新たに同定された分子犯人です。ProK2およびProKR2遺伝子ノックアウトマウスは、異常なGNRHニューロン移動に関連する性腺形質性腺機能低下症に関連する、嗅球の無秩序または形成不全を持っています。prok2 - / - およびprokr2 - / - マウスは、このヒト病の最初のマウスモデルです。両性のKS患者には、ペプチドまたは受容体機能の喪失につながるProK2およびProKR2遺伝子のさまざまな点変異、ミスセンス変異、フレームシフト、およびナンセンス変異があります。1つの対立遺伝子のみが影響を受ける場合、KSの2つの主要な臨床的特徴の浸透度は不完全な場合があります。1つの変異対立遺伝子のみを持つ被験者には（1）症状がなく、正常な嗅覚と完全な思春期発達があります（2）先天性分離（特発性）性腺ガソロピック性性腺機能低下症（IHH）が正常な嗅覚、（3）肛門性症/低質量がありますが、正常な思春期発達と性腺機能、または（4）2つの基本的な臨床KSの兆候、アノスミアとIHH。これらの表現型の解離は、同じprok2/prokr2変異を持つ家族で見ることができます。対照的に、2つの変異対立遺伝子を持つ患者は、ほとんど常にKSの基本的な兆候を持っています。モノアレンであるProK2/ProKR2変異が本格的なKSに関連している場合でも、男性の生殖表現型は、輪状球体と微小症の著しく低い頻度、精巣量が大きいこと、およびより高い血清レベルのより高い血清レベルによって証明されます。LH、FSH、テストステロン。さらに、これらのモノアレンの少なくともいくつかの症例は、実際には他のKS/IHH遺伝子の突然変異も搭載されているという点で、実際には角質です。全体として、これらの観察結果は、より複雑なオリゴジェニック伝達を伴うメンデルの常染色体劣性伝達の組み合わせを指します。この遺伝的形態のKSを有する患者は、肥満と睡眠障害の有病率が増加する可能性があると報告されており、これは食物摂取と概日リズムにおけるProK2とProKR2の役割に関連している可能性があります。ただし、血清コルチゾールレベルの日中変動は生理学的に維持されているようです。

Mutations in the prokineticin 2 peptide (PROK2) and its seven-transmembrane domain type 2 receptor PROKR2 are newly identified molecular culprits in autosomal Kallmann syndrome (KS). Prok2 and prokr2 gene knockout mice both have agenesis or hypoplasia of the olfactory bulbs, associated with hypogonadotropic hypogonadism linked to abnormal GnRH neuron migration. Prok2-/- and prokr2-/- mice are the first murine models of this human disease. KS patients of both sexes have a variety of point mutations, missense mutations, frameshifts and nonsense mutations in the PROK2 and PROKR2 genes that lead to a loss of peptide or receptor function. When only one allele is affected, penetrance of the two main clinical features of KS may be incomplete: subjects with only one mutant allele may have (1) no symptoms, with normal olfaction and complete pubertal development, (2) congenital isolated (idiopathic) hypogonadotropic hypogonadism (IHH) but normal olfaction, (3) anosmia/hyposmia but normal pubertal development and gonadal function or (4) the two cardinal clinical KS signs, anosmia and IHH. These phenotypic dissociations can be seen in family members with the same PROK2/PROKR2 mutations. By contrast, patients with two mutant alleles almost always have the cardinal signs of KS. Even when monoallelic PROK2/PROKR2 mutations are associated with full-blown KS, the reproductive phenotype in males is less severe than in KS associated with biallelic mutations, evidenced by significantly lower frequency of cryptorchidism and micropenis, greater testicular volume, and higher serum levels of LH, FSH and testosterone. Moreover, at least some of these monoallelic cases are in fact digenic, in that they also carry mutations of other KS/IHH genes. Overall, these observations point towards a combination of mendelian autosomal recessive transmission, with more complex oligogenic transmission. Patients with this genetic form of KS have been reported to have a possible increased prevalence of obesity and sleep disorders, which may be related to the role of PROK2 and PROKR2 in food intake and circadian rhythms. However, diurnal variation of serum cortisol levels appears to be physiologically maintained.