メトホルミンの標的の中のリソソーム：古い薬物の新しい抗炎症剤の使用？

背景：関節リウマチと2型糖尿病は進行性併存疾患を示します。伝えられるところによると、クロロキン（CQ）が両方を改善すると伝えられています。CQは、療法上濃度で培養細胞のリソソーム機能を阻害します。ただし、これはターゲットメカニズムとして疑われています。一部の抗糖尿病性ビグアニドは、金属相互作用性リソソーム阻害剤です。すべてのバインドZn（2+）。 目的：i）（3）灌流心筋組織からの（3）H-ロイシン放出を使用してCQの効力をバイオアッセイする。ii）メトホルミン（MET）がCQ模倣であり、Zn（2+）との対話型かどうかを判断する。 結果：治療上のCQ濃度（0.1-0.5マイクローム）は、遅延および最大下ではリソソーム阻害を引き起こします。Met Alone（10 MicroM）は最大阻害を引き起こしました。系統学的細胞外Zn（2+）（5-50 microM）単独で組織Zn（2+）含有量が増加し、リソソームタンパク質分解を阻害しました。生理学的等価Zn（2+）（約1 microM）は効果がありませんでした。Met（<OR = 25 MicroM）およびZn（2+）（<OR = 1 MicroM）は、驚異的な10-100折りたたみ抗リソソームの相乗効果を示しました。カテプシンBは1マムZn（2+）によって50％阻害され、金剤によって阻害されたと伝えられています。 解釈：METは、Zn（2+）のシュタイニルプロテアーゼに対する作用の自然な抑制作用を何らかの形で増加させます。TNF-alphaはリソソーム機能を活性化します。そして、CATBは受容体後のプレーヤーの一人です。METは、特殊な細胞の抗原プロセッシングを減少させ、他の細胞ではリソソーム過剰キャタボリズムを減少させる可能性があります。 結論：抗炎症剤としての新規使用のためのMetの試験が提案されています。グアニジルグアニジンは、将来の抗リソソーム剤の合成のための実用的なファーマコフォアです。

BACKGROUND: Rheumatoid arthritis and type-2 diabetes exhibit progressive co-morbidity. Chloroquine (CQ) reportedly improves both. CQ inhibits lysosomal function in cultured cells at supra-therapeutic concentration; however, this is doubted as target mechanism. Some anti-diabetic biguanides are metal-interactive lysosomal inhibitors; and all bind Zn(2+). OBJECTIVES: i) To bioassay the potency of CQ using (3)H-leucine release from perfused myocardial tissue. ii) To determine whether metformin (MET) is CQ-mimetic, and interactive with Zn(2+). RESULTS: Therapeutic CQ concentration (0.1 - 0.5 microM) clearly does cause lysosomal inhibition although delayed and submaximal. MET alone (10 microM) caused sub-maximal inhibition. Supra-physiological extracellular Zn(2+) (5 - 50 microM) alone increased tissue Zn(2+) content, and inhibited lysosomal proteolysis. Physiological equivalent Zn(2+) (approximately 1 microM) had no effect. MET (<or= 25 microM) and Zn(2+) (<or= 1 microM) exhibited astounding 10 - 100 fold anti-lysosomal synergy. Cathepsin B was 50% inhibited by 1 muM Zn(2+), and is reportedly inhibited by gold agents. INTERPRETATION: MET somehow increases the natural inhibitory action of action of Zn(2+) against cysteinyl proteases. TNF-alpha activates lysosomal function; and CatB is among post-receptor players. MET might decrease antigen processing in specialized cells, and lysosomal hyper-catabolism in other cells. CONCLUSIONS: Trials of MET for new use as an anti-inflammatory agent are suggested. Guanidylguanidine is a practical pharmacophore for synthesis of future anti-lysosomal agents.