RHOA/ROCKシグナル伝達は、VEGFを介した血管新生の複数の側面に不可欠です

小さなGTPase Rhoaとその下流エフェクターであるRock1およびRock2は、細胞の運動性、増殖、生存、透過性など、多くの細胞プロセスを調節します。Rho経路の薬理学的阻害剤は、伝えられるところによると血管新生をブロックしています。ただし、この阻害の分子の詳細はほとんど不明です。血管内皮成長因子A（VEGF）が内皮細胞（EC）のRhoA活性化を急速に誘導することを実証します。さらに、10ミクロムY-27632（ECSのこの化合物のIC（50））を使用したROCK1/2の薬理学的阻害は、多能性胚性幹細胞培養、ex vivo網膜植物植物のvegf媒介再生血管新生、およびvegfF - 媒介in vitro ECチューブ形成。さらに、ROCK1とROCK2の小さな干渉RNAノックダウンとマウスヘテロ接合体ノックアウトを使用して、VEGF駆動の血管新生が主にROCK2を介して媒介されることを示すデータを提供します。これらのデータは、Rho/Rockシグナル伝達がECの移動、生存、細胞透過性を含む多くの血管新生プロセスにおいて重要なメディエーターであることを示しており、Rho/ROCK阻害が血管新生関連障害の治療に有用であることを示唆しています。

The small GTPase RhoA and its downstream effectors, ROCK1 and ROCK2, regulate a number of cellular processes, including cell motility, proliferation, survival, and permeability. Pharmacological inhibitors of the Rho pathway reportedly block angiogenesis; however, the molecular details of this inhibition are largely unknown. We demonstrate that vascular endothelial growth factor-A (VEGF) rapidly induces RhoA activation in endothelial cells (ECs). Moreover, the pharmacological inhibition of ROCK1/2 using 10 microM Y-27632 (the IC(50) for this compound in ECs) strongly disrupts vasculogenesis in pluripotent embryonic stem cell cultures, VEGF-mediated regenerative angiogenesis in ex vivo retinal explants, and VEGF-mediated in vitro EC tube formation. Furthermore, using small interfering RNA knockdown and mouse heterozygote knockouts of ROCK1 and ROCK2, we provide data indicating that VEGF-driven angiogenesis is largely mediated through ROCK2. These data demonstrate that Rho/ROCK signaling is an important mediator in a number of angiogenic processes, including EC migration, survival, and cell permeability, and suggest that Rho/ROCK inhibition may prove useful for the treatment of angiogenesis-related disorders.