特異性タンパク質を標的とする薬物は、膀胱癌細胞の表皮成長因子受容体をダウンレギュレートします

表皮成長因子受容体（EGFR）は、EGFRの細胞外ドメインをブロックするチロシンキナーゼ阻害剤および抗体の重要な化学療法標的です。ベトリン酸（BA）およびクルクミンは、膀胱癌細胞の成長を阻害し、特異性タンパク質（SP）転写因子をダウンレギュレートし、これにはEGFR mRNAおよびタンパク質レベルの発現の減少が伴いました。推定Sp調節遺伝子であるEGFRは、SP1、SP3、およびSP4の小さな阻害RNAを含むカクテル（ISP）をトランスフェクトした細胞でも減少し、個々のSPノックダウンとのRNA干渉は、EGFR発現が主にSP1およびSP3によって制御されることを示しました。BA、クルクミン、およびISPは、これらの細胞におけるAKTのリン酸化も減少させ、BA、クルクミン、およびISPによるEGFRのダウンレギュレーションには、LC3およびオートファジーの誘導が伴いました。結果は、EGFRが膀胱癌におけるSp調節遺伝子であり、SPタンパク質を抑制するBAやクルクミンなどの薬物もEGFR発現を抑制することを示しています。したがって、SP転写因子をダウンレギュレートするクルクミンやBAなどの化合物は、受容体の発現を阻害することにより膀胱癌細胞および腫瘍のEGFRを標的とする抗がん剤の新規クラスを表しています。

The epidermal growth factor receptor (EGFR) is an important chemotherapeutic target for tyrosine kinase inhibitors and antibodies that block the extracellular domain of EGFR. Betulinic acid (BA) and curcumin inhibited bladder cancer cell growth and downregulated specificity protein (Sp) transcription factors, and this was accompanied by decreased expression of EGFR mRNA and protein levels. EGFR, a putative Sp-regulated gene, was also decreased in cells transfected with a cocktail (iSp) containing small inhibitory RNAs for Sp1, Sp3, and Sp4, and RNA interference with individual Sp knockdown indicated that EGFR expression was primarily regulated by Sp1 and Sp3. BA, curcumin, and iSp also decreased phosphorylation of Akt in these cells, and downregulation of EGFR by BA, curcumin, and iSp was accompanied by induction of LC3 and autophagy, which is consistent with recent studies showing that EGFR suppresses autophagic cell death. The results show that EGFR is an Sp-regulated gene in bladder cancer, and drugs such as BA and curcumin that repress Sp proteins also ablate EGFR expression. Thus, compounds such as curcumin and BA that downregulate Sp transcription factors represent a novel class of anticancer drugs that target EGFR in bladder cancer cells and tumors by inhibiting receptor expression.